ImPrint d'Agendia prédit la réponse immunothérapeutique dans les sous-groupes de cancer du sein

CHICAGO – Un classificateur immunitaire comprenant 53 gènes peut aider les médecins à orienter le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et HER2 négatif pour les récepteurs hormonaux (RH) en équilibrant les avantages de l'immunothérapie avec les risques.

Dans une présentation lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology samedi, Denise Wolf, chercheuse à l'Université de Californie à San Francisco, a rendu compte de l'analyse des marqueurs immunitaires dans cinq bras de thérapie immuno-oncologique dans l'essai I-SPY2. Dans l'étude, un classificateur développé par Wolf et ses collègues, surnommé ImPrint, a prédit la réponse et a montré le potentiel d'aider les médecins à équilibrer les avantages et les risques d'événements indésirables graves liés au système immunitaire et à décider de donner la priorité à l'immunothérapie par rapport à d'autres traitements pour les patients.

L'immunothérapie néoadjuvante avec chimiothérapie est le traitement standard du cancer du sein triple négatif à un stade précoce, mais toutes les patientes ne répondent pas aux médicaments immuno-oncologiques, et ces agents comportent des risques de toxicité, certains causant des dommages permanents. Ces toxicités liées au système immunitaire comprennent la toxicité thyroïdienne, l'insuffisance surrénalienne, la pneumonite, la colite, l'hépatite et l'inflammation de l'hypophyse. Pendant ce temps, pour le cancer du sein HR-positif, il n'y a actuellement aucune immunothérapie approuvée.

Dans des essais antérieurs, des biomarqueurs tels que l'expression de PD-L1, les lymphocytes infiltrant la tumeur, la charge mutationnelle tumorale et diverses signatures d'expression génique ont été associés à une réponse pathologique complète aux traitements standard. Cependant, aucune étude n'a fait la différence entre les biomarqueurs qui prédisent la réponse à la chimiothérapie seule et ceux associés à la réponse à la chimiothérapie plus l'immunothérapie. Dans cette nouvelle analyse I-SPY2, les chercheurs ont identifié des biomarqueurs de réponse lorsque l'immunothérapie est ajoutée à la chimiothérapie qui, une fois confirmées par des études corrélatives, peuvent répondre à ce besoin.

En 2022, Wolf et ses collègues ont publié une étude dans Cancer Cell décrivant le développement de sous-types supplémentaires de cancer du sein utilisant des caractéristiques biologiques au-delà du statut HR et HER2 qui pourraient mieux prédire la réponse aux médicaments. Ils ont découvert que les combinaisons de biomarqueurs les plus performantes comprenaient les phénotypes immunitaire, de réparation de l'ADN et HER2 luminal. Ce travail a constitué la base des efforts actuels des chercheurs pour évaluer ImPrint dans I-SPY2.

Dans I-SPY2, une plate-forme d'essai adaptative lancée en 2010, les chercheurs visent à évaluer et à sélectionner rapidement des thérapies potentielles ajoutées à la chimiothérapie pour des études de phase III dans le cadre néoadjuvant pour les patientes atteintes d'un cancer du sein à haut risque de stade II ou III. Le principal critère d'évaluation d'intérêt est la réponse pathologique complète, définie comme l'absence de cancer invasif résiduel dans le sein ou les ganglions lymphatiques.

Les patients inscrits à I-SPY2 sont stratifiés selon le statut HR et HER2 et testés sur le test d'expression de 70 gènes MammaPrint d'Agendia pour déterminer s'ils présentent un risque élevé ou ultra élevé de récidive. Les combinaisons thérapeutiques qui ont une probabilité prédictive de succès supérieure à 85 % dans un essai de phase III ultérieur dans le sous-ensemble de patients le plus réactif "dirigent" l'essai. Dans l'ensemble, I-SPY2 a testé 22 thérapies chez plus de 2 500 patients.

Dans les cinq bras d'I-SPY2 inclus dans l'analyse actuelle, les chercheurs ont testé des thérapies anti-PD-1 et anti-PD-L1 associées à une chimiothérapie, ainsi qu'un agent anti-PD-L1 avec un inhibiteur de PARP ; un agent anti-PD-1 avec un inhibiteur de TLR9 ; et un agent anti-PD-1 avec un inhibiteur de LAG3 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et HR positif, HER2 négatif. Le groupe de Wolf a évalué 32 biomarqueurs d'expression génique de qualification continue, dont sept gènes cibles de point de contrôle immunitaire, 14 signatures de sous-populations de cellules immunitaires, trois signatures pronostiques de lymphocytes T/B, cinq signatures de signalisation immunitaire tumorale, TGF-β, un récepteur d'oestrogène/progestérone signature, et une signature de prolifération.

Les biomarqueurs ont été dérivés de biopsies de prétraitement recueillies auprès des 342 patients qui ont participé à ces bras de traitement, et les chercheurs ont recherché des associations avec une réponse pathologique complète. Selon Wolf, l'analyse a montré des différences claires entre les bras d'essai et les sous-types, avec plus de signaux prédictifs dans le groupe HR positif que dans le groupe triple négatif.

"Il est intéressant de noter que tous les signaux prédictifs dans le groupe triple négatif sont positifs, ce qui signifie que des niveaux élevés de [biomarqueurs] s'associent à [réponse complète pathologique], alors que dans le groupe ER-positif, nous voyons des signaux négatifs tels que les mastocytes et ESR1, où des niveaux élevés sont associés à la résistance", a déclaré Wolf. Les signatures immunitaires tumorales mettant en évidence les chimiokines et les cytokines étaient le plus systématiquement associées à une réponse pathologique complète dans les bras d'immuno-oncologie et dans l'ensemble du statut des récepteurs.

À l'aide d'un test d'immunofluorescence multiplexé, les chercheurs ont utilisé des mesures spatiales pour localiser les types de cellules dans la tumeur et caractériser leurs relations spatiales. Wolf a déclaré que le test a montré que les signatures immunitaires tumorales les plus prédictives de la réponse dans les sous-types et les bras étaient fortement corrélées avec des mesures de proximité spatiale d'immunofluorescence plus complexes, révélant une colocalisation spatiale élevée des cellules immunitaires positives pour PD-1 et des cellules tumorales positives pour PD-L1, en particulier dans le groupe triple négatif.

Wolf et ses collègues ont utilisé les données pour développer une signature de prédicteur immunitaire de qualité recherche qu'ils ont intégrée à d'autres biomarqueurs pour identifier les sous-types prédictifs de réponse pour le cancer du sein qui, s'ils étaient utilisés pour guider les stratégies de traitement, entraîneraient des niveaux de réponse plus élevés et de meilleurs résultats. Ils se sont ensuite associés à Agendia pour développer cette signature dans ImPrint, un prédicteur de réponse immuno-oncologique de qualité clinique, qui a obtenu une exemption de dispositif expérimental (IDE) par la Food and Drug Administration des États-Unis, permettant son utilisation dans des essais sur l'homme.

Chez 200 patients atteints d'une maladie HR-positive dans les cinq bras de traitement d'I-SPY2, les chercheurs ont découvert que 29 % étaient positifs pour ImPrint. Le taux de réponse complète pathologique chez ces patients était de 76 %, contre 16 % chez les patients négatifs pour ImPrint. Chez 142 patients atteints d'une maladie triple négative, 51 % étaient positifs pour ImPrint et leur taux de réponse complète pathologique était de 75 %, contre 37 % dans le groupe négatif pour ImPrint.

Le taux de réponse complète pathologique le plus élevé, 93 %, a été observé chez les patients positifs pour la HR avec ImPrint et traités avec un agent anti-PD-L1 et un inhibiteur de PARP. Dans le sous-groupe triple négatif, le taux de réponse complète pathologique le plus élevé pour les patients positifs pour ImPrint, 86 %, a été observé uniquement avec un agent anti-PD-1. Dans l'ensemble, en combinant les patients HR positifs et triple négatifs sur toutes les combinaisons thérapeutiques, 38 % étaient positifs pour ImPrint et leur taux de réponse complète pathologique était de 75 %.

Wolf a conclu que les signatures immunitaires tumorales dominées par les chimiokines et les cytokines peuvent prédire la réponse aux agents immuno-oncologiques chez les patients triple-négatifs et HR-positifs HER2-négatifs, reflétant la co-localisation des cellules tumorales PD-L1-positives et PD-1- cellules immunitaires positives. Cette étude montre, a-t-elle ajouté, que le classificateur ImPrint semble prédire la réponse à une variété de schémas immuno-oncologiques et identifie un sous-ensemble auparavant non caractérisé de patients HR-positifs, HER2-négatifs avec une très forte probabilité de répondre à l'immunothérapie. "ImPrint peut éclairer la priorisation de [la thérapie immuno-oncologique] par rapport à d'autres traitements afin de mieux équilibrer les avantages probables par rapport au risque d'événements indésirables graves liés au système immunitaire", a déclaré Wolf.

Commentant l'analyse, Elizabeth Mittendorf, oncologue à l'Institut du cancer Dana-Farber, a déclaré : "Il est clair que nous avons besoin d'un biomarqueur pour identifier les patients qui bénéficieront de l'ajout de [thérapie immuno-oncologique] à la chimiothérapie, et je vous le dira, ce ne sera pas l'expression PD-L1."

En spéculant sur la question de savoir si ImPrint est "prêt pour les heures de grande écoute", a déclaré Mittendorf, "je dirais que si les heures de grande écoute signifient qu'il est prêt pour l'identification des patients pour les essais ou la stratification dans un essai, alors oui." Et maintenant qu'ImPrint a reçu un IDE de la FDA, il est utilisé pour randomiser les patients dans la prochaine itération d'I-SPY2. "Mais si les heures de grande écoute [signifient que] c'est pour les soins cliniques, alors la réponse est:" Pas encore "."

Mittendorf a estimé que Wolf et ses collaborateurs auraient besoin d'affiner ImPrint pour mieux différencier la réponse à l'immunothérapie ajoutée à la chimiothérapie par rapport à la réponse à la chimiothérapie seule. "Je demanderais également aux auteurs, s'ils en ont l'occasion, de développer une signature qui prédira la toxicité", a-t-elle déclaré.