Une génération émergente de thérapies endocriniennes dans le cancer du sein : une perspective clinique

npj Breast Cancer volume 9, Article number: 20 (2023) Citer cet article

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La thérapie anti-œstrogénique est un élément clé du traitement du cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) à un stade précoce et avancé. Cette revue traite de l'émergence récente de plusieurs thérapies anti-œstrogènes, dont certaines ont été conçues pour surmonter les mécanismes courants de résistance endocrinienne. La nouvelle génération de médicaments comprend des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), des dégradeurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD) administrés par voie orale, ainsi que des agents plus uniques tels que les antagonistes complets des récepteurs aux œstrogènes (CERAN), les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) et les œstrogènes sélectifs. antagonistes covalents des récepteurs (SERCA). Ces médicaments sont à divers stades de développement et sont évalués à la fois dans des contextes précoces et métastatiques. Nous discutons de l'efficacité, du profil de toxicité et des essais cliniques terminés et en cours pour chaque médicament et soulignons les principales différences dans leur activité et la population étudiée qui ont finalement influencé leur avancement.

La thérapie anti-œstrogénique ciblant la voie de signalisation médiée par les œstrogènes est une composante essentielle du traitement du cancer du sein à un stade précoce et avancé exprimant le récepteur des œstrogènes (ER) et/ou le récepteur de la progestérone (PR)1,2. L'ER est un récepteur nucléaire d'hormone stéroïde composé d'un domaine de liaison à l'ADN (DBD), d'un domaine de liaison au ligand (LBD) et des domaines de fonction d'activation transcriptionnelle 1 (AF1) et 2 (AF2). L'ER activé peut interagir avec les éléments sensibles aux œstrogènes (ERE) dans l'ADN par le biais de son DBD ou d'interactions avec d'autres facteurs de transcription3. L'expression d'ER se produit dans l'épithélium canalaire normal et le cancer du sein invasif, et l'immunohistochimie peut être utilisée pour mesurer de manière semi-quantitative le degré d'expression d'ER et de PR dans le tissu tumoral4. Environ 70 % de tous les cancers du sein présentent une expression d'ER et/ou de PR et, par conséquent, sont potentiellement sensibles aux agents ciblant la voie de signalisation des œstrogènes, également communément appelée « thérapie endocrinienne » (TE)5.

Au cours des 30 dernières années, l'ET pour le traitement du cancer du sein métastatique (CSM) ER-positif a généralement inclus des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM, par exemple, tamoxifène oral), des inhibiteurs de l'aromatase (IA, par exemple, anastrozole oral, létrozole, exémestane) , et des dégradeurs/régulateurs négatifs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERD, par exemple, le fulvestrant intramusculaire). Le tamoxifène, les IA ou la suppression de la fonction ovarienne plus les IA sont également efficaces pour réduire le risque de récidive lorsqu'ils sont utilisés comme traitement adjuvant après le traitement chirurgical primaire d'une maladie localisée. Il convient de noter que les IA ont démontré une efficacité supérieure par rapport au tamoxifène, probablement en raison de l'activité agoniste du tamoxifène, qui limite son efficacité6,7. Il a été démontré que la combinaison d'inhibiteurs de CDK 4/6 avec ET améliore le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) dans le MBC ER-positif, qu'il soit ajouté à un inhibiteur de l'aromatase (AI) pour la TE de première ligne ou le fulvestrant comme TE de deuxième ligne après progression ou rechute sous IA8,9,10,11,12,13. Il a également été démontré que l'abémaciclib, inhibiteur de CDK 4/6, réduit le risque de récidive lorsqu'il est ajouté à un traitement adjuvant par IA chez les personnes atteintes d'une maladie localisée à haut risque de récidive14. L'ET combiné à des agents ciblant la voie PI3K-AKT-mTOR, en particulier l'évérolimus, un inhibiteur de mTOR, et l'alpelisib, un inhibiteur de PI3K, dans le cadre métastatique a démontré des améliorations de la SSP par rapport à l'ET seul15,16.

Bien que la plupart des cancers du sein ER-positifs bénéficient de la TE, certains présentent une résistance intrinsèque primaire, définie comme une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début de la TE pour MBC ou une rechute dans les 2 ans suivant le début de la TE adjuvante pour le cancer du sein précoce (EBC). Une résistance endocrinienne secondaire, définie comme une progression ≥ 6 mois après le début de la TE pour MBC, se développe finalement chez la plupart des patients. La rechute sous TE adjuvante, mais après les 2 premières années ou dans l'année suivant la fin de la TE adjuvante, est également communément caractérisée comme une résistance secondaire acquise5,17. La résistance secondaire à la thérapie AI est souvent associée à des mutations dans le domaine de liaison au ligand du récepteur aux œstrogènes 1 (ESR1) qui confère une activation indépendante du ligand de ERα18. Les mutations ESR1 surviennent chez jusqu'à 50 % des patients recevant une thérapie AI pour MBC et chez certains recevant une ET adjuvante et peuvent être détectées par le sang à l'aide de tests qui identifient l'ADN tumoral circulant (ctDNA)19. Les mutations ESR1 surviennent souvent en même temps que d'autres altérations génomiques, qui sont collectivement associées à un pronostic plus sombre20. Comme décrit dans l'essai PADA-1, parmi les patients présentant des mutations ESR1 à l'inclusion et sous traitement par inhibiteur AI et CDK 4/6 pour MBC, jusqu'à 27 % peuvent développer une augmentation de la mutation ESR1 basée sur l'ADNct à une durée médiane de 15,6 mois21. D'autres mécanismes de résistance pouvant être impliqués dans la résistance primaire ou secondaire à l'ET comprennent la perte, l'amplification et la translocation d'ESR1, ainsi que des altérations activatrices dans les voies PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK et CDK4/6-RB-E2F, dont certaines qui peuvent également contribuer à la résistance aux inhibiteurs de CDK4/618.

Une nouvelle génération de nouvelles thérapies anti-œstrogènes a été conçue pour contourner certains de ces mécanismes de résistance, en particulier les mutations ESR1 acquises, et répondre aux limites de l'hormonothérapie actuelle, telles que l'activité agoniste du tamoxifène et l'administration intramusculaire de fulvestrant. Ces agents comprennent des variations de classes de médicaments qui existent déjà, y compris des SERM autres que le tamoxifène et de nouveaux SERD administrés par voie orale. Les SERD ont été initialement identifiés comme des régulateurs négatifs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, mais après que des études ont confirmé que la réduction des niveaux de RE par la dégradation dépendante du protéasome était responsable de leur efficacité, ils ont été appelés dégradeurs22. Les nouvelles classes de médicaments anti-œstrogènes comprennent les antagonistes complets des récepteurs des œstrogènes (CERAN), les antagonistes covalents sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERCA) et les chimériques ciblant la protéolyse (PROTAC) ciblant le RE. Chaque classe de médicaments a un mécanisme d'action distinct, comme illustré à la Fig. 1.

La liaison de l'œstrogène au domaine de liaison au ligand du RE induit un changement conformationnel activateur permettant sa dimérisation et sa localisation intranucléaire. L'ER activé peut interagir avec les éléments sensibles aux œstrogènes (ERE), permettant la transcription des gènes, ce qui conduit à la survie et à la prolifération des cellules. Inhibiteurs de l'aromatase (IA). Les IA bloquent la production d'œstrogènes en inhibant l'aromatase, qui convertit les androgènes en œstrogènes. Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM). Les SERM inhibent de manière compétitive la liaison des œstrogènes au RE. Les dimères ER liés aux SERM interagissent avec la chromatine au niveau des ERE de l'ADN. Dans le sein, ils sont associés à des co-répresseurs (CoR) qui inhibent l'activité transcriptionnelle du RE, mais dans d'autres tissus organiques tels que l'os et l'endomètre, ils sont associés à des co-activateurs (CoA), permettant la transcription des gènes. Régulateurs négatifs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD). Les SERD sont de purs antagonistes du RE. Le complexe SERD – ER est incapable de se transloquer vers le noyau ou de subir une conformation de chromatine ouverte qui permettrait la transcription de gènes régulés par ER. Le complexe SERD-ER subit ensuite une dégradation protéosomale. Chimères de ciblage de la protéolyse (PROTAC) : les PROTAC sont des molécules bifonctionnelles constituées d'un ligand qui se lie à une protéine cible (ER) et d'un autre ligand qui se lie à l'ubiquitine ligase E3. L'interaction entraîne l'ubiquitination et la dégradation de la protéine cible par le complexe ubiquitine-protéasome. Antagonistes complets des récepteurs aux œstrogènes (CERAN). Les CERAN bloquent les deux domaines d'activation de la transcription (AF1 et AF2) de l'ER en recrutant des corépresseurs des récepteurs nucléaires (N-CoR) pour inactiver l'AF1 et inhiber directement l'AF2. Antagonistes covalents sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERCA). Les SERCA se lient de manière covalente à un résidu cystéine (C530) sur ER, entraînant une inactivation de ER et une inhibition de la transcription génique.

Dans cette perspective, nous passerons en revue les nouveaux agents anti-œstrogéniques en cours d'évaluation dans le cancer du sein, y compris les résultats préliminaires ou finaux d'efficacité et de sécurité de certains essais et des essais randomisés de phase II-III en cours et/ou prévus qui définiront s'ils auront un potentiel rôle dans la prise en charge du cancer du sein à un stade précoce et avancé. Les résultats des essais de phase I évaluant divers agents sont résumés dans le tableau 1, y compris les doses de phase II recommandées (RP2D) lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de CDK4/6. L'efficacité de divers nouveaux agents dans les essais de phase I ou de phase I-II est résumée dans le tableau 2, qui comprend également les caractéristiques des populations de patients. Notamment, plusieurs de ces résultats d'essais n'ont été présentés lors de réunions nationales que sous forme de résumé et les données publiées dans des revues à comité de lecture sont en attente.

Les essais randomisés avec des résultats rapportés sont résumés dans le tableau 3, y compris ceux pour le cancer du sein métastatique et localisé. Dans tous ces essais, seuls les patients atteints de maladies ER-positives et HER2-négatives ont été inclus. Pour certains de ces agents, d'autres essais randomisés (Tableau 4) et/ou non randomisés (Tableau 5) sont en cours.

Les SERM présentent une activité antagoniste ou agoniste du RE, selon le type de cellule, par le recrutement de différents co-activateurs et co-répresseurs. Les SERM inhibent l'activation du domaine de fonction 2 (AF2) de l'ER mais permettent la signalisation agoniste via l'activation du domaine de fonction 1 (AF1) via d'autres voies de signalisation telles que mTOR, PI3K et MAPK. Le tamoxifène a été le premier SERM approuvé et est maintenant largement utilisé dans les contextes adjuvant et métastatique du cancer du sein sur la base d'essais randomisés de phase III23,24. Les preuves de l'efficacité supérieure des IA et du profil d'effets secondaires du tamoxifène ont diminué l'enthousiasme pour cette classe, bien que d'autres SERM soient actuellement en développement6,7. Le raloxifène, un autre SERM, s'est avéré aussi efficace que le tamoxifène dans la prévention du cancer du sein chez les femmes à haut risque sans augmenter le risque de cancer de l'endomètre dans l'étude NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) sur le tamoxifène et le raloxifène25. Le torémifène est un SERM dont la structure et l'efficacité sont presque identiques à celles du tamoxifène. Le médicament a été initialement développé pour permettre un profil d'effets secondaires amélioré, bien que les études n'aient démontré aucun avantage en matière de sécurité pour le torémifène26,27. L'arzoxifène SERM a montré une efficacité initiale prometteuse et une innocuité favorable avec des effets anti-œstrogéniques sur le sein et l'endomètre, mais les données de phase III ont révélé qu'il était inférieur au tamoxifène, mettant fin à un développement clinique ultérieur28,29.

Le lasofoxifène est un SERM non stéroïdien de nouvelle génération qui diffère des autres SERM en raison de son affinité de liaison, similaire à celle du 17β-estradiol, et de solides données précliniques dans des modèles de cancer du sein muté par ER résistants aux IA30. Le lasofoxifène a démontré pour la première fois une réduction du risque de fractures et de cancer du sein chez les patientes lors de l'évaluation post-ménopausique et de la réduction des risques avec l'essai Lasofoxifène (PEARL)31. Par la suite, dans des modèles mutants ESR1, il a été démontré que le lasofoxifène inhibe la croissance tumorale aux sites primaires et métastatiques par rapport au fulvestrant30. ELAINE I (NCT03781063) a évalué l'efficacité du lasofoxifène par rapport au fulvestrant chez 103 patientes, pré- et post-ménopausées, atteintes de CSM qui présentaient des mutations ESR1 et progressaient avec des inhibiteurs antérieurs de l'IA et de la CDK 4/6 (Tableau 3). Les résultats ont montré une amélioration numérique de la SSP avec le lasofoxifène par rapport au fulvestrant (6,04 contre 4,04 mois ; risque relatif 0,699, p = 0,138), bien que cela n'ait pas atteint la signification statistique32. ELAINE II (NCT04432454) est une étude de phase II non randomisée en cours évaluant le lasofoxifène en association avec l'abémaciclib (Tableau 5)33.

Bien que les SERM inhibent l'ER par des modifications de la structure de l'ER et du recrutement des cofacteurs et que les IA réduisent efficacement les niveaux d'œstrogène, la présence de l'ER elle-même peut permettre à la tumeur de s'échapper de l'ET et d'activer la voie de signalisation de l'ER. La progression du cancer du sein ER-positif résulte finalement d'une activation indépendante du ligand, soit par mutation directe de ER, soit par phosphorylation de ER ou de ses corégulateurs par des voies de signalisation telles que PI3K-AKT-mTOR. Les SERD abordent certains de ces mécanismes de résistance, contrairement aux SERM et aux IA, car ils fonctionnent non seulement comme des antagonistes compétitifs de l'ER, mais induisent également une dégradation de l'ER34 dépendante du protéasome. Fulvestrant est le prototype de la classe SERD et est actuellement le seul SERD approuvé pour le traitement du MBC ER-positif. L'efficacité prometteuse du fulvestrant a alimenté l'intérêt pour l'approche SERD et a orienté l'avancement de nombreux SERD biodisponibles par voie orale.

Plusieurs essais randomisés ont établi l'efficacité du fulvestrant en monothérapie et en association avec divers agents biologiques et ciblés. Une méta-analyse de 11 essais portant sur 5808 patients a révélé que le fulvestrant 500 mg était supérieur au fulvestrant 250 mg, à l'acétate de mégestrol et à l'anastrozole, en ce qui concerne la SSP35. Dans l'essai de phase III FALCON, les femmes atteintes d'un CSM ER-positif sans TE préalable ont été randomisées pour recevoir soit du fulvestrant, soit de l'anastrozole. Le critère d'évaluation principal de la SSP a été augmenté dans le bras fulvestrant (16,6 mois) par rapport au bras anastrozole (13,8 mois)36. Dans des essais randomisés de phase III chez des patients atteints de CSM métastatique ER-positif, le fulvestrant a démontré une augmentation de la SSP lorsqu'il est associé à des agents ciblés tels que les inhibiteurs de CDK 4/6, l'alpelisib et l'évérolimus11,12,13,16,37.

En particulier, les limitations du fulvestrant incluent son administration intramusculaire. Cela a incité la recherche d'autres SERD biodisponibles par voie orale, qui sont actuellement en cours d'évaluation dans des essais cliniques pour une utilisation dans des contextes métastatiques, adjuvants et néoadjuvants. Ici, nous décrivons le développement, le profil de toxicité et l'essai correspondant pour chaque nouveau SERD.

L'élacestrant est un hybride SERM/SERD biodisponible par voie orale dont le développement est actuellement le plus avancé. Le médicament agit comme un agoniste partiel à des doses plus faibles et comme un antagoniste à des doses plus élevées. À mesure que l'occupation des récepteurs augmente, une dégradation se produit, entraînant l'inhibition de la signalisation ESR138. L'elacestrant a d'abord démontré une activité anti-tumorale dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients atteints de cancer du sein (PDX), y compris ceux hébergeant des mutations ESR139,40. Ces études précliniques ont constitué la base d'une étude de phase I sur la monothérapie par elacestrant chez des patients atteints de CSM ER-positif fortement prétraités. Le médicament a démontré une activité antitumorale et une tolérance, et l'essai a établi le RP2D à 400 mg une fois par jour (tableau 1), les nausées, la fatigue, les vomissements, l'anorexie et les arthralgies étant les effets indésirables les plus courants41. Une réponse objective a été observée chez 19,4 % des patients, dont au moins la moitié avaient des antécédents de fulvestrant (54 %), d'inhibiteurs de CDK 4/6 (52 %) et de mutations ESR1 (50 %, Tableau 2).

L'essai de phase III EMERALD qui a suivi (NCT03778931) a inclus des patientes ménopausées atteintes d'un CSM ER-positif, HER2-négatif avec un traitement antérieur par inhibiteur de CDK 4/6, 1 à 2 lignes d'ET et ≤ 1 chimiothérapie (Tableau 3). Un total de 477 patients ont été randomisés pour recevoir 400 mg d'élacestrant par voie orale une fois par jour ou une monothérapie endocrinienne standard de soins (SOC), qui comprenait soit du fulvestrant, soit un IA. Environ 48 % des patients présentaient des mutations ESR1 détectables. Les résultats ont révélé une SSP prolongée dans la population en intention de traiter (ITT) recevant de l'elacestrant avec des taux de SSP à 12 mois de 22,3 % contre 9,4 % chez les patients sous elacestrant par rapport à SOC avec un risque relatif (HR) de 0,70 (0,55 à 0,88 ). Un bénéfice plus important a été observé dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs porteuses de mutations ESR1 avec un HR de 0,55 (0,39-0,77). Notamment, le bénéfice absolu de la SSP dans l'étude était faible (2,8 contre 1,9 mois dans la population globale), et cela a été attribué à la progression rapide chez la majorité des patients dans les deux bras de traitement, après quoi les courbes de la SSP ont divergé. Une analyse intermédiaire de la SG (149 décès) effectuée au moment de l'analyse finale préspécifiée de la SSP a révélé une tendance en faveur de l'elacestrant dans la population globale (HR 0,75, IC à 95 % : 0,54-1,04, p = 0,08) et la population mutante ESR1 (HR 0,59 , IC à 95 % : 0,36 à 0,96, p = 0,03), mais pas la population non mutante ESR1 (HR 0,92, IC à 95 % : 0,59 à 1,42, p = 0,69). L'analyse finale de la SG est attendue lorsqu'environ 50 % de la population de l'étude est décédée (239 décès). En ce qui concerne la sécurité, 27 % des patients sous elacestrant ont présenté un EI de grade 3/4, tel que des nausées, des maux de dos et une augmentation de l'ALT, contre 20,5 % dans le bras SOC. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement42.

EMERALD était le premier essai de phase III évaluant un SERD oral contre une hormonothérapie SOC chez des patients atteints de MBC et ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de CDK 4/6. L'ampleur plus élevée de la réponse dans le sous-ensemble avec des mutations ESR1 met en évidence l'utilisation potentielle d'ESR1 comme biomarqueur prédictif pour ce médicament et d'autres nouveaux agents anti-œstrogènes. En janvier 2023, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'elacestrant pour les patients atteints de MBC ER-positif, HER2-négatif et ESR1 muté après au moins 1 ligne d'ET. Elacestrant est également actuellement évalué en association avec l'abemaciclib chez les patients présentant des métastases cérébrales (NCT04791384) et dans le cadre préchirurgical en évaluant l'évolution de Ki67 (NCT04797728, Tableau 5)43,44.

Giredestrant est un autre SERD biodisponible par voie orale qui a d'abord démontré une activité antitumorale en tant qu'agent unique et en combinaison avec un inhibiteur de CDK 4/6 dans des modèles PDX45. Une étude de phase I a/b ultérieure (NCT03332797) a évalué le giredestrant en monothérapie (30 mg par voie orale par jour) et le traitement combiné (100 mg par jour) avec le palbociclib chez des patientes ménopausées atteintes d'un CSM ER-positif qui ont eu une récidive de la maladie alors qu'elles étaient sous TE adjuvante pendant ≥ 24 mois. ou progression après une TE antérieure pendant ≥ 6 mois et ≤ 2 lignes de traitement (Tableau 1). La tolérance au médicament et l'activité clinique ont été observées en monothérapie et en association avec le palbociclib. Les EI les plus courants avec le giredestrant en monothérapie comprenaient la fatigue, les arthralgies et les nausées, et seulement 5 % des patients avaient des EI de grade 3. Il convient de noter que 7 % avaient une bradycardie, mais il s'agissait d'événements de grade 1-2. Parmi les patients sous traitement combiné, 57 % avaient des EI de grade ≥ 3, dont le plus courant était la neutropénie. Treize pour cent des 85 patients avaient une bradycardie asymptomatique de grade 146,47,48. En termes d'efficacité, le TRG était de 20 % chez 41 patientes sous giredestrant en monothérapie (Tableau 2) et de 38 % chez 44 patientes sous giredestrant et palbociclib en association. Les CBR étaient de 54 % et 81 % chez 41 patients en monothérapie et 48 en association, respectivement. Des biopsies appariées avant et pendant le traitement de 21 patients ont illustré une régulation à la baisse constante de l'activité des voies ER, PR, Ki67 et ER, telle que mesurée par l'analyse de l'expression génique au cycle 2, jour 8. Trente-quatre des 36 patients (94 %) avec une ligne de base détectable Le niveau de ctDNA ESR1 a diminué après 4 semaines de traitement47,49.

L'activité encourageante du giredestrant dans les études de phase I a conduit à plusieurs études de phase II/III dans les contextes métastatiques et de stade précoce. acelERA (NCT04576455) était une étude de phase II randomisée évaluant l'efficacité et l'innocuité du giredestrant par rapport au choix du médecin de l'ET chez les femmes ménopausées et préménopausées sous suppression de la fonction ovarienne (SFO) avec ER-positif, HER2-négatif, avancé/MBC qui ont reçu 1 –2 lignes antérieures de traitement systémique, dont au moins une ET (Tableau 3). L'analyse intermédiaire de 303 patients avec un suivi médian de 7,89 mois n'a montré aucune amélioration significative de la SSP dans l'ensemble de la population, bien qu'il y ait eu une tendance non significative au bénéfice dans le sous-groupe de mutants ESR1 (SSP médiane de 5,3 mois contre 3,5 mois ; HR 0,60 [IC : 0,35–1,03], p = 0,06)50.

persevERA (NCT04546009) est un essai randomisé de phase III en double aveugle, contrôlé par placebo, évaluant l'efficacité et l'innocuité du giredestrant et du palbociclib par rapport au létrozole et au palbociclib chez des patients atteints de CSM ER-positif, HER2-négatif en première ligne (tableau 4)51. L'essai randomisé de phase III evERA (NCT05306340), qui évalue l'efficacité du giredestrant et de l'évérolimus par rapport à l'exémestane et à l'évérolimus, est également en cours (Tableau 4)52. Un essai parapluie randomisé (NCT04802759) évalue l'efficacité du giredestrant en association avec les inhibiteurs de CDK 4/6, l'ipatasertib, l'inavolisib, l'évérolimus et le samuraciclib, entre autres (tableau 4)53.

Au stade précoce, l'essai de phase II coopERA BC (NCT04436744) a randomisé des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce (EBC) ER-positif non traité et Ki67 ≥ 5 % à l'inclusion pour recevoir du giredestrant préopératoire par rapport à de l'anastrozole pendant une fenêtre de 14 jours -phase d'opportunité suivie de 16 semaines de TE continue en plus du palbociclib (Tableau 3). Le critère d'évaluation principal de la variation du Ki67 entre le départ et la semaine 2 était plus élevé avec le giredestrant (réduction moyenne du Ki67 de 80 %) qu'avec l'anastrozole (réduction moyenne de 67 %)54. Les analyses finales chez 221 patients ont montré que la suppression de Ki67 à la chirurgie restait plus élevée dans le bras giredestrant (81 % contre 74 %). Le TRG était similaire dans les deux bras (50 % de giredestrant contre 49 % d'anastrozole)55. L'essai randomisé de phase III lidERA (NCT04961996) évaluera le giredestrant adjuvant par rapport au choix d'ET du médecin pendant au moins 5 ans chez les patients atteints d'EBC ER-positif à risque moyen et élevé. Le critère principal est la survie sans maladie invasive (IDFS) avec un recrutement cible de 4100 patients (Tableau 4)56.

L'amcenestrant est un autre SERD oral qui a fait l'objet de plusieurs essais cliniques, mais après qu'une récente étude de phase III comparant l'amcenestrant plus le palbociclib au létrozole plus le palbociclib a démontré un avantage pour le bras létrozole plus palbociclib, Sanofi a décidé de mettre fin au développement clinique de l'amcenestrant et d'autres études en cours. les études ont été interrompues57,58.

Camizestrant est un SERD oral qui a montré une suppression de la croissance tumorale dans les modèles PDX, y compris ceux avec des mutations ESR159. L'essai de phase I SERENA-1 (NCT03616587) a étudié le camizestrant en monothérapie et en association avec le palbociclib chez des femmes ménopausées et préménopausées sous SFO avec CC avancé HR positif après ≥1 ET et ≤2 chimiothérapies (Tableau 1). Au cours de la phase d'escalade de dose en monothérapie, à des doses allant de 25 à 450 mg par jour, 3 patients ont présenté des toxicités limitant la dose (DLT), y compris un allongement de l'intervalle QTc de grade 3, des vomissements de grade 3 et une combinaison de troubles visuels de grade 2, de maux de tête et de troubles de la marche, qui se sont tous résolus avec une réduction de la dose. Aucun EI de grade 4 ou 5 n'a été signalé. Les EITR les plus courants comprenaient, entre autres, les troubles visuels, la bradycardie, les nausées et la fatigue. La dose de 75 mg a ensuite été établie en tant que RP2D60. Dans une population lourdement prétraitée, le camizestrant a démontré une activité clinique en monothérapie avec un ORR de 10 % et un CBR de 35,3 % à tous les niveaux de dose et un CBR de 53,3 % et une SSP de 11,1 mois chez les patients recevant la dose de 75 mg (Tableau 2). Lorsqu'il a été étudié en association avec le palbociclib, le profil de toxicité était globalement similaire à celui de la monothérapie par le camizestrant avec deux DLT (allongement de l'intervalle QTc de grade 3 et troubles visuels de grade 2), qui ont tous deux disparu avec l'interruption et la réduction de la dose61. Des analyses mises à jour de la cohorte d'extension de dose de camizestrant 75 mg par jour et de palbociclib chez 48 patients ont révélé un TRG de 6,3 % et un CBR de 50 %62. L'essai évalue également le médicament en association avec l'abémaciclib, l'évérolimus et le capivasertib63.

Plusieurs études supplémentaires avec le camizestrant sont en cours ou prévues dans le MBC (tableau 4). SERENA-2 (NCT04214288) est un essai randomisé de phase II comparant l'efficacité et l'innocuité de trois niveaux de dose de camizestrant par rapport au fulvestrant dans une population ayant progressé après au moins 1 ET64. Deux essais randomisés de phase III sont en cours dans le cadre métastatique de première ligne. SERENA-4 (NCT04711252) compare le camizestrant en association avec le palbociclib à l'IA et au palbociclib65. SERENA-6 (NCT04964934) recrute des patients qui ont reçu l'IA de première intention et un inhibiteur de CDK 4/6 (palbociclib ou abemaciclib) pendant au moins 6 mois sans progression et qui sont régulièrement surveillés pour détecter la présence de mutations ESR1 via l'analyse de l'ADNct ; ceux qui présentent des mutations ESR1 détectables sans progression de la maladie sont randomisés pour soit continuer l'IA et l'inhibiteur de CDK 4/6, soit passer de l'ET au camizestrant et continuer le même inhibiteur de CDK 4/666.

Dans l'essai SERENA-3 à fenêtre d'opportunité (NCT04588298), les femmes ménopausées avec un EBC ER-positif nouvellement diagnostiqué seront randomisées pour recevoir 75 mg ou 150 mg de camizestrant oral pendant 5 à 7 jours avant la chirurgie (Tableau 5). L'étude évaluera l'effet du médicament sur l'expression d'ER dans des échantillons de tumeurs avant et pendant le traitement67.

Imlunestrant est un SERD oral qui a démontré une efficacité prometteuse dans le cadre préclinique avec une puissante inhibition des tumeurs de xénogreffe de type sauvage et mutantes ESR1. Des effets synergiques ont été observés en association avec l'abémaciclib, l'évérolimus et l'alpelisib68. L'essai de phase I/II EMBER-1 (NCT04188548) évalue le médicament en tant qu'agent unique et en association avec l'alpelisib, l'abemaciclib, l'évérolimus, le trastuzumab ou l'abemaciclib et le trastuzumab chez les femmes ménopausées et préménopausées sous SFO qui ont un BC ER-positif avancé et cancer de l'endomètre endométrioïde (tableau 5)69. Les données de la cohorte d'escalade de dose et d'expansion de dose de 114 patients sous monothérapie imlunestrant ont démontré un profil d'innocuité favorable et encouragé l'activité antitumorale (Tableau 1). Aucun DLT n'a été observé. La plupart des événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) étaient de grade 1 et comprenaient des nausées, de la diarrhée, de la fatigue et des arthralgies. Des ETRA de grade ≥3 sont survenus chez 7 patients. En termes d'efficacité, l'ORR était de 8 % et le CBR était de 42 % (Tableau 2). Une clairance complète ou une baisse des taux d'ADNct ESR1 a été observée chez 73 % des 44 patients présentant des mutations ESR1 initiales. Alors que la SSP médiane pour l'ensemble de la population était de 4,3 mois, elle était de 6,5 mois pour les patients sous traitement immunologique de deuxième intention70. EMBER-3 (NCT04975308) est une étude randomisée de phase III portant sur l'immunestrant en monothérapie, l'ET au choix de l'investigateur ou l'immunestrant plus abémaciclib chez des patients atteints de CSM ER-positif précédemment traités par ET (Tableau 4)71.

Au stade précoce, EMBER-2 (NCT04647487) étudie les effets biologiques de l'immunestrant préopératoire en évaluant les changements dans l'expression du RE (tableau 5)72. Un essai de phase III, EMBER-4, est en cours de planification pour évaluer le bénéfice de la TE adjuvante par rapport à la TE adjuvante standard chez les patients atteints d'EBC ER-positif, avec une TE adjuvante antérieure depuis 2 à 5 ans et un risque accru de récidive (Tableau 4 )70.

D'autres agents qui ont fait l'objet d'une évaluation de phase I ou de phase I–II avec des données d'innocuité (tableau 1) et des données d'efficacité préliminaires (tableau 2) sont résumés ici, dont certains incluent des agents qui sont en cours d'évaluation dans des études randomisées en cours (tableau 4) et essais cliniques non randomisés (tableau 5).

Le rintodestrant est un nouveau SERD biodisponible par voie orale qui a démontré une puissante inhibition tumorale dans des modèles animaux présentant une résistance au tamoxifène et des mutations ESR173. Une étude de phase I (NCT03455270) a évalué le rintodestrant chez les femmes pré- et post-ménopausées atteintes d'un CSM HR positif après progression sous ET. Dans la phase d'escalade de dose, le médicament a démontré un engagement cible sur la tomographie par émission de positrons au 18F-fluoroestradiol (FES-PET), un profil d'effets secondaires tolérables et une activité antitumorale chez les patients lourdement prétraités (tableau 1)74. Dans la portion d'expansion de la dose, parmi 67 patients avec une médiane de 2 lignes de traitement antérieures, l'ORR était de 5 % et le CBR de 30 % (Tableau 2). L'activité a été observée quel que soit le statut de mutation ESR1 ou PIK3CA. Les EITR les plus courants comprenaient les bouffées de chaleur, la fatigue, les nausées, la diarrhée et les vomissements, dont la plupart étaient de grade 1 ou 2. Les ETRA graves comprenaient 1 patient avec une hémorragie cérébrale de grade 5 et un autre avec des douleurs abdominales hautes de grade 2. Deux patients ont arrêté le traitement en raison d'EITR. Aucun DLT n'a été observé75. La partie 3 de cet essai évalue le rintodestrant 800 mg par jour avec le palbociclib dans une population avec une ET antérieure mais sans traitement antérieur par un inhibiteur de CDK 4/6. Les données préliminaires chez 40 patients ont révélé un ORR de 5 % et un CBR de 60 %. L'association a été bien tolérée, les effets indésirables les plus courants étant liés aux profils d'innocuité connus du palbociclib et du rintodestrant76.

ZN-c5 est un nouveau SERD à petite molécule avec une biodisponibilité orale élevée. Dans les études précliniques, le médicament a entraîné une inhibition de la croissance tumorale qui a été renforcée lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs de CDK 4/6 ou des inhibiteurs de PI3K. Le ZN-c5 a également montré une efficacité accrue dans les modèles ESR1 PDX par rapport au fulvestrant77. 565TiP est une étude de phase I/II (NCT03560531) évaluant le ZN-c5 en monothérapie et en association avec le palbociclib chez les femmes ménopausées et préménopausées sous SFO avec BC ER-positif avancé avec une réponse antérieure sous ET pendant au moins 6 mois. Les résultats de 45 sujets évaluables dans les cohortes d'escalade et d'expansion de dose avec le seul agent ZN-c5 n'ont démontré aucun DLT, les TRAE les plus courants comprenant les bouffées de chaleur, les nausées et la fatigue ; Les EIAT de grade 3 comprenaient les douleurs abdominales, l'hypertension, l'hyponatrémie, les douleurs aux extrémités et l'augmentation de la GGT (tableau 1). En ce qui concerne l'efficacité dans cette population, l'ORR était de 5 % et le CBR de 38 % (Tableau 2). Les essais de phase II de la monothérapie au Zn-c5 et les essais de phase I de l'association au palbociclib sont en cours (Tableau 5)78. Le recrutement pour 564TiP, un essai de phase 1b (NCT04514159) de ZN-c5 associé à l'abémaciclib chez des patients sans inhibiteurs antérieurs de CDK 4/6, est également en cours (Tableau 5)79.

D-0502 est un autre SERD biodisponible par voie orale avec une activité anti-tumorale dans les modèles PDX, y compris ceux avec des mutations ESR180. Un essai de phase I (NCT03471663) étudie le D-0502 en monothérapie et en association avec le palbociclib pour identifier le RP2D chez les femmes ménopausées et préménopausées sous SFO qui ont un MBC HR positif. Dans la portion d'escalade de dose, aucun DLT et un profil d'innocuité favorable n'ont été observés. Les EI les plus courants comprenaient les nausées, les vomissements, la diarrhée, la fatigue, l'élévation de l'alanine aminotransférase et la neutropénie (tableau 1). Les résultats préliminaires d'efficacité ont montré un ORR de 5 % et un CBR de 36 % chez 22 patients en monothérapie (Tableau 2). Parmi 13 patients sous D-0502 plus palbociclib, l'ORR et le CBR étaient de 15 % et 77 %, respectivement. Les futurs résultats d'efficacité de la cohorte d'expansion de la dose seront instructifs81.

Borestrant est un fulvestrant modifié par l'acide boronique avec une biodisponibilité orale. Il a démontré la régulation à la baisse de ER dans les cellules cancéreuses du sein endocrino-résistantes et une inhibition tumorale supérieure par rapport au fulvestrant dans les modèles PDX82. ENZENO (NCT04669587) est une première étude en cours chez l'homme évaluant l'innocuité et la tolérabilité du ZB-716 en monothérapie et en association avec le palbociclib chez des patients atteints de CSM ER-positif (Tableau 5)83.

Les PROTAC sont des hybrides bifonctionnels qui se lient simultanément à une protéine cible spécifique, telle que ER, et à une ubiquitine ligase E3, entraînant l'ubiquitination et la dégradation de la protéine cible ER via le système ubiquitine-protéasome84. Comme leur mécanisme d'action est catalytique, ils sont capables de favoriser la dégradation des protéines même à de faibles niveaux d'exposition. La technologie PROTAC a été adaptée pour cibler ER avec plusieurs PROTAC en cours de développement, dont le plus avancé est l'ARV-47185. Dans les modèles PDX avec et sans mutations ESR1, l'administration orale quotidienne d'ARV-471 a entraîné une régression tumorale86. Une première étude de phase I chez l'homme portant sur l'ARV-471 a recruté des patientes ménopausées atteintes d'un CSM ER-positif ayant progressé sur ≥ 2 lignes d'ET et ≥ 1 inhibiteur de CDK 4/6 ; le médicament a été bien toléré sans DLT, et les EI les plus courants étaient les nausées, la fatigue et les vomissements (tableau 1). Les patients ont été lourdement prétraités avec une médiane de 4 thérapies antérieures ; tous avaient déjà reçu un inhibiteur de CDK 4/6 et 80 % avaient déjà reçu du fulvestrant. Sur 47 patients évaluables, le CBR était de 40 % (Tableau 2)87. La partie d'escalade de dose de phase II de cette étude est en cours. Un essai clinique de Phase I/II (NCT04072952) de l'association de l'ARV-471 et du palbociclib dans cette population de patients est également en cours (Tableau 5)88.

Le récepteur des œstrogènes comprend deux domaines d'activation transcriptionnels distincts, AF1, qui est activé par des voies de signalisation telles que mTOR, PI3K et MAPK, entre autres, et AF2, qui est activé par le ligand œstrogène lui-même. L'activation de AF1 et AF2 conduit toutes deux à la transcription génique et à la prolifération cellulaire. Les CERAN bloquent les domaines d'activation transcriptionnelle AF1 et AF2 de ER. Les CERAN inhibent directement l'AF2 et recrutent des corépresseurs des récepteurs nucléaires (N-CoR) pour inactiver l'AF1. Cela diffère des SERM qui inhibent AF2 mais permettent la signalisation agoniste via AF1 via d'autres voies de signalisation89.

OP-1250 est un CERAN biodisponible par voie orale qui agit également comme une dégradation ER induisant SERD. Dans les études précliniques, l'OP-1250 a démontré le blocage des RE de type sauvage et mutant, l'inhibition de la prolifération stimulée par les œstrogènes dans les cellules mammaires ainsi que la dégradation des récepteurs. Dans les modèles de xénogreffe, OP-1250 a entraîné un rétrécissement des tumeurs du sein exprimant à la fois l'ER90 de type sauvage et mutant. Des études non cliniques ont également démontré une activité dans les tumeurs mutantes ESR1 du cerveau91. Une première étude de phase I/II chez l'homme (NCT04505826) évalue l'innocuité et la tolérabilité de l'OP-1250 chez les femmes ménopausées et préménopausées sous OFS qui ont un MBC HR-positif avec progression sur ET antérieur. Aucun DLT n'a été observé et la plupart des EIAT étaient de grade 1 à 2, les plus courants étant les nausées, la fatigue et la constipation (tableau 1). L'expansion de la dose de phase 1b et l'évaluation de l'efficacité de la phase 2 sont en cours. Les données préliminaires chez 40 sujets avec une médiane de 3 lignes de traitement antérieures ont démontré une activité anti-tumorale (ORR 9 %, CBR 21 %) et une tolérance au médicament. Dans la cohorte comprise dans la plage de RP2D anticipée, le TRO était de 18 % (2/11) et le CBR était de 38 % (3/8) (tableau 2)92.

Les SERCA inactivent ER en engageant un résidu de cystéine unique qui n'est pas présent dans d'autres récepteurs hormonaux93. HRB-6545 est un SERCA premier de sa catégorie qui se lie de manière covalente à un résidu cystéine en position 530 des protéines ER de type sauvage et mutantes. Le nouveau médicament s'est avéré antagoniser à la fois les ER de type sauvage et mutant dans des études in vitro. Dans les modèles de xénogreffe, la petite molécule a montré une activité antitumorale supérieure à celle du fulvestrant94. Dans l'étude de phase I/II (NCT03250676) portant sur l'agent unique H3B-6545, les femmes préménopausées et postménopausées atteintes d'un CS localement avancé ou métastatique positif au RH ont bien toléré le médicament et aucune DLT n'a été observée (tableau 1). Il convient de noter que 35 % des patients ont présenté une bradycardie sinusale asymptomatique de grade 1 et 5 % une bradycardie symptomatique de grade 2 sans nécessiter d'intervention. Les autres effets indésirables courants comprenaient les nausées, la fatigue, la diarrhée, la diminution du taux de filtrat glomérulaire (DFG), la diminution de l'hémoglobine et la diminution des lymphocytes. Des EI graves ont été rapportés chez 21 % des patients et ont conduit à l'arrêt du traitement chez 13 % des patients. Dans la population évaluable de 94 patients qui avaient une médiane de 3 lignes de traitement antérieures, et la plupart avaient déjà été traités avec un inhibiteur de CDK 4/6, les analyses préliminaires ont montré un ORR de 16,4 %, un CBR de 39,7 % et une SSP médiane de 3,8 mois (Tableau 2). La réponse a été observée chez des patients présentant des métastases viscérales, une maladie lourdement prétraitée et des mutations ESR195,96,97. H3B-6545 est également à l'étude en association avec le palbociclib chez des patients atteints d'un CSM à HR positif avec 2 traitements antérieurs ou plus (NCT04288089, tableau 5)98.

Une nouvelle génération de thérapies anti-œstrogènes, comprenant des SERM autres que le tamoxifène et de nouveaux SERD administrés par voie orale, ainsi que de nouveaux agents tels que les CERAN, les SERCA et les PROTAC ciblant les ER, sont activement développés, principalement dans le but de développer des agents qui contournent les mécanismes de résistance primaire et secondaire à ET. Jusqu'à présent, les résultats ont été mitigés, avec des avantages statistiquement significatifs mais cliniquement modestes observés avec l'elacestrant SERD oral lorsqu'il est utilisé dans une maladie résistante à l'ET, en particulier lorsqu'il est associé à des mutations ESR1, et des échecs évidents avec l'amcestrant SERD oral lorsqu'il est utilisé en première intention ou ET de deuxième ligne. Les résultats préliminaires avec d'autres SERD oraux, tels que le giredestrant, ont également suggéré certains avantages potentiels chez les patients atteints de tumeurs porteuses de mutations ESR1. Au moins 3 SERD oraux à ce jour, y compris giredestrant, imlunestrant et camizestrant, sont en cours d'évaluation dans des essais de phase III dans le cancer du sein métastatique et/ou précoce. D'autres nouveaux agents, notamment les CERAN, les SERCA et les PROTAC, en sont aux premières phases de développement clinique, certains devant être évalués plus avant dans des essais de phase III. Bien que les données d'efficacité des essais de phase III guideront leur intégration dans la pratique clinique, le séquençage optimal et les combinaisons de ces médicaments avec d'autres agents offriront des opportunités supplémentaires pour le développement de médicaments. Les facteurs clés qui influenceront leur impact sur la pratique comprennent la tolérance aux médicaments, l'efficacité combinée avec ou après des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de CDK 4/6, les inhibiteurs de mTOR et les inhibiteurs de PI3K, l'activité chez les patients présentant des mutations ESR1 et la capacité différentielle à traverser le sang. barrière cérébrale. Ces considérations auront une incidence sur la capacité de ces nouvelles thérapies à dépasser les options ET existantes, notamment le tamoxifène, les inhibiteurs de l'aromatase et le fulvestrant.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

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Département de médecine, Division d'hématologie et d'oncologie médicale, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Tisch Cancer Institute, New York, NY, États-Unis

Rima Patel, Paula Klein, Amy Tiersten et Joseph A. Sparano

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RP a rédigé le premier article. PK, AT et JAS ont révisé et contribué de manière significative au document final.

Correspondance avec Rima Patel.

L'auteur Joseph Sparano est rédacteur en chef adjoint de npj Breast Cancer. JAS rapporte un rôle de conseil/conseil pour Genentech/Roche, Novartis, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Celldex, Pfizer, Prescient Therapeutics, Juno Therapeutics, Merrimack, Adgero Biopharmaceuticals, Cardinal Health, GlaxoSmithKline, CStone Pharmaceuticals, Epic Sciences, Daiichi Sankyo, BMSi . AT rapporte un rôle de conseil/conseil pour Puma Biotechnology, Immunomedics, AstraZeneca, Novartis, Eisai et Roche/Genentech. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Patel, R., Klein, P., Tiersten, A. et al. Une génération émergente de thérapies endocriniennes dans le cancer du sein : une perspective clinique. npj Cancer du sein 9, 20 (2023). https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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Reçu : 28 septembre 2022

Accepté : 10 mars 2023

Publié: 05 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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