Analyse d'association du microbiote intestinal

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9225 (2023) Citer cet article

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Une hyperactivation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (HPT) a été observée lors d'un défi aigu à haute altitude, mais le rôle du microbiote intestinal et des métabolites est inconnu. Nous avons utilisé des rats Sprague-Dawley mâles adultes à une altitude simulée de 5500 m pendant 3 jours dans une chambre hypobare-hypoxique. Des analyses ELISA et métabolomique du sérum et de l'ARNr 16S et des analyses métabolomique d'échantillons fécaux ont ensuite été réalisées. Par rapport au groupe normoxique, l'hormone de libération de la corticotropine sérique (CRH), l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), la corticostérone (CORT) et la thyroxine (tT4) ont augmenté dans le groupe hypoxique, tandis que l'hormone de libération de la thyrotropine (TRH) a diminué. Bacteroides, Lactobacillus, Parabacteroides, Butyricimonas, SMB53, Akkermansia, Phascolarctobacterium et Aerococcus ont été enrichis dans le groupe hypoxie, tandis que [Prevotella], Prevotella, Kaistobacter, Salinibacterium et Vogesella ont été enrichis dans le groupe normoxique. L'analyse métabolomique a indiqué que l'hypoxie aiguë affectait de manière significative le métabolisme des lipides fécaux et sériques. De plus, nous avons trouvé que cinq métabolites fécaux peuvent médier l'interaction entre TRH, tT4 et CORT avec [Prevotella], Kaistobacter, Parabacteroides et Aerococcus, et 6 métabolites sériques peuvent médier l'effet de TRH et tT4 sur [Prevotella] et Kaistobacter par analyse de médiation causale. En conclusion, cette étude fournit de nouvelles preuves que les métabolites clés interviennent dans l'interaction entre le microbiote intestinal avec l'axe HPA et HPT dans le cadre d'un défi d'hypoxie hypobare aiguë.

L'ascension rapide des personnes de plaine à haute altitude au-dessus de 2500 m souffre généralement du mal aigu des montagnes (MAM), qui se produit avec une combinaison de symptômes, notamment l'insomnie, la fatigue, les étourdissements, l'anorexie et les nausées, avec vomissements1. Les problèmes gastro-intestinaux2 peuvent affecter le microbiote intestinal des populations exposées à la haute altitude. Il a été constaté que Prevotella s'enrichissait dans les matières fécales des Tibétains à haute altitude (3600 m), alors que Bacteroides s'enrichissait dans les selles Han3. Les Tibétains vivant à 4800 m ont une flore riche en bactéries productrices de butyrate3. Les membres de l'expédition exposés à une altitude supérieure à 5 000 m présentaient une diminution significative des probiotiques intestinaux tels que les bifidobactéries dans les matières fécales et une augmentation significative des bactéries pathogènes intestinales4.

L'hyperactivité neuroendocrinienne peut être impliquée dans la régulation de la fonction immunitaire, du stress vasculaire, du métabolisme énergétique, des émotions et du sommeil5,6. Plusieurs études ont démontré des changements dans diverses concentrations d'hormones à haute altitude, notamment une augmentation de la noradrénaline et du cortisol7,8, une augmentation aiguë de la thyréostimuline (TSH), de la thyroxine (tT4), de la thyroxine libre (fT4), de la triiodothyronine (tT3) et la triiodothyronine libre (fT3)9,10,11, qui peut ensuite progressivement récupérer ou diminuer en cas d'exposition chronique à l'hypoxie10,11,12. Cependant, les mécanismes d'activation des axes HPA et HPT sous hypoxie hypobare aiguë (AHH) ne sont pas encore bien compris.

Curieusement, nos travaux précédents ont montré que le microbiote intestinal, les hormones de l'axe HPA et de l'axe HPT ont changé de manière significative chez les rats à une altitude simulée de 5500 m, en particulier dans la phase aiguë13. Les mécanismes n'étaient pas encore complètement élucidés bien qu'une corrélation ait été trouvée entre les hormones et le microbiote intestinal par l'analyse de corrélation de Spearman.

En tant qu'organe endocrinien potentiel, le microbiote intestinal produit des métabolites dotés de fonctions de signalisation ou des produits chimiques aux propriétés hormonales, tels que les acides gras à chaîne courte (AGCC), les neurotransmetteurs, les précurseurs de composés neuroactifs, les acides biliaires et les métabolites de la choline, les hormones gastro-intestinales et les composants bactériens14 ,15. Les métabolites sont sécrétés par les bactéries dans la lumière intestinale et transportés vers les organes effecteurs (par exemple, le cerveau) par le sang. À leur tour, les bactéries de l'intestin peuvent réagir aux hormones de l'hôte, qui affectent l'homéostasie du microbiote et la production de métabolites, affectant potentiellement l'état pathologique de l'hôte. Par exemple, une noradrénaline élevée stimule la croissance d'E. coli commensaux non pathogènes et d'autres bactéries gram-négatives dans l'intestin16. Les altérations de la composition microbienne intestinale et de la perméabilité intestinale affectent également les hormones de l'axe HPA et de l'axe HPT17. Une telle interaction entre l'hôte et le microbiote intestinal peut être sensible au stress environnemental et joue un rôle important dans l'adaptation à l'hypoxie.

Au total, cela fournira de nouvelles informations sur le mécanisme d'interaction entre le microbiote intestinal, le métabolite et la neuroendocrine afin d'explorer les métabolites critiques qui interviennent dans la corrélation entre les microbes intestinaux et les hormones neuroendocrines hôtes sous exposition à l'AHH. Par conséquent, nous avons exploré l'interaction entre les microbes intestinaux et les hormones de l'axe HPT et de l'axe HPA médiées par les métabolites fécaux et sériques chez des rats mâles Sprague – Dawley à une altitude simulée de 5500 m pendant 3 jours et fourni des données de protection médicale pour les populations de haute altitude.

Par rapport au groupe témoin, le poids corporel du groupe hypoxique était significativement réduit (témoin : 337,55 ± 21,74 g vs hypoxie : 270,95 ± 9,88 g, test t, p < 0,0001). L'apport alimentaire du groupe hypoxique a diminué pendant l'exposition à l'hypoxie aiguë (apport alimentaire moyen du groupe hypoxique : 9,65 g/jour/rat, apport alimentaire moyen du groupe témoin : 25,29 g/jour/rat). Par rapport au contrôle, les taux sériques de CRH (test t, p <0,0001), d'ACTH (test t, p = 0,0006) et de CORT (test t, p <0,007) ont été significativement augmentés (Fig. 1a – c) , alors que TRH (test t, p <0,0001) et tT4 (test t, p = 0,0058) ont été significativement diminués (Fig. 1d, e) dans le groupe hypoxie. Il n'y a eu aucun changement significatif dans les niveaux de TSH, fT4, fT3 ou tT3 (Fig. 1a – d supplémentaire, test t, p> 0, 05).

Effet de l'altitude simulée à 5500 m sur les hormones de l'axe HPT et de l'axe HPA. Taux sériques de CRH (a), ACTH (b), CORT (c), TRH (d), tT4 (e). Les données ont été exprimées en moyenne ± SEM. n = 6/groupe. ∗∗p < 0,01, ∗∗∗p < 0,001, ∗∗∗∗p < 0,0001 par rapport au groupe témoin en utilisant des tests t bilatéraux non appariés. Hormone de libération de la corticotropine CRH, hormone corticotrope ACTH, corticostérone CORT, hormone de libération de la thyrotropine TRH, thyroxine tT4.

Sur la base d'une similarité de séquence de 97 %, 22 248 unités taxonomiques opérationnelles (OTU) ont été identifiées, puis attribuées à 38 embranchements, 99 classes, 160 ordres, 198 familles et 254 genres. L'exposition à l'hypoxie aiguë n'a eu aucune influence significative sur la diversité alpha mesurée avec l'indice de Shannon, Chao 1 ou les OTU observées (Fig. 2a, test de Mann Whitney, p> 0, 05). Un graphique d'analyse des coordonnées principales (PCoA) des distances Bray-Curtis a confirmé que les échantillons se regroupaient et se séparaient entre les groupes (Fig. 2b). L'analyse discriminante linéaire Effect Size (LEfSe)18 a identifié 13 genres différentiels. Les firmicutes et les verrucomicrobies étaient significativement enrichis dans le groupe hypoxique au niveau du phylum (Fig. 2c, d, score LDA> 3, test de somme des rangs KW et test de Wilcoxon par paire, p <0, 05). Bacteroides, Lactobacillus, Parabacteroides, Butyricimonas, SMB53, Akkermansia, Phascolarctobacterium et Aerococcus ont été enrichis dans le groupe hypoxie, tandis que [Prevotella], Prevotella, Kaistobacter, Salinibacterium et Vogesella ont été enrichis dans le groupe normoxique au niveau du genre (Fig. 2c, d , score LDA > 3, test de somme des rangs KW et test de Wilcoxon par paire, p < 0,05).

Effet de l'altitude simulée à 5500 m sur le microbiote intestinal. ( a ) La diversité alpha du microbiote intestinal a été analysée par l'indice de Shannon à l'aide du test de Mann Whitney. Les données ont été exprimées en moyenne ± SEM, n = 6/groupe. ( b ) Analyse des coordonnées principales (distance Bray – Curtis) de la structure de la communauté microbienne intestinale. ( c ) Histogrammes des scores d'analyse discriminante linéaire (LDA) classés (seuil> 3, p <0, 05) calculés pour les caractéristiques différentiellement abondantes entre le groupe d'hypoxie (blocs verts) et le groupe de contrôle (blocs rouges), et ( d ) cartographie du cladogramme du Les différences de composition du microbiote intestinal entre le groupe hypoxique (blocs verts) et le groupe témoin (blocs rouges) par rapport aux arbres taxonomiques générés par LEfSe ont montré des différences significatives dans la composition microbienne intestinale.

Les différences dans les profils de métabolites des matières fécales et du sérum entre les groupes d'hypoxie et de normoxie ont été révélées par l'analyse discriminante orthogonale des moindres carrés partiels (OPLS-DA) (Fig. 3a, b). Un total de 2945 métabolites ont été identifiés dans les matières fécales et 1457 métabolites ont été identifiés dans le sérum. L'analyse multivariée a identifié 233 métabolites différentiels dans les matières fécales et 66 métabolites différentiels dans le sérum avec une valeur seuil d'importance variable dans la projection (VIP) supérieure à 1 et une valeur p inférieure à 0,05 (tests t, Fig. 2a supplémentaire), dont 9 métabolites ont été co-régulés à la baisse dans le sérum et les matières fécales, y compris cinq phosphatides de glycéryle (LysoPE (0: 0/20: 2 (11Z, 14Z)), LysoPE (0: 0/24: 6 (6Z, 9Z, 12Z, 15Z, 18Z ,21Z)), PC(18:2(2E,4E)/0:0), PE(16:0/18:2(9Z,12Z)), et PS(P-20:0/22:4( 7Z, 10Z, 13Z, 16Z))), deux acides gras à longue chaîne (2E, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-acide eicosapentaénoïque et acide palmitique), un lipide prénol (cadinène) et un acyle gras (muricoreacine)( Fig. 2b–j supplémentaires). La visualisation des 50 principaux métabolites différentiels classés en fonction des valeurs VIP dans les matières fécales et le sérum a été illustrée aux Fig. 4a, b, respectivement. Les métabolites différentiels dans les matières fécales étaient principalement les acides gras, les lipides prénol, les glycérophospholipides et les stéroïdes et dérivés de stéroïdes (Fig. 5a). Les métabolites sériques significativement modifiés étaient principalement les glycérophospholipides, les acyls gras et les sphingolipides (Fig. 5b). Notamment, la plupart des métabolites des glycérophospholipides et des acyls gras dans le sérum étaient régulés à la baisse lors d'une exposition à l'hypoxie aiguë (Fig. 5b). De plus, l'analyse des voies de l'Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG) a été utilisée pour cartographier les métabolites sériques et fécaux modifiés aux voies métaboliques. Le résultat a révélé que les voies co-modifiées dans les matières fécales et le sérum étaient la "biosynthèse des acides gras insaturés" (Fig. 5c, d, métabolites fécaux : p = 0,0029, métabolites sériques : p = 0,0349) et la "biosynthèse des acides gras" (Fig. 5c, d, métabolites fécaux : p = 0,0292, métabolites sériques : p = 0,0317). De plus, les voies modifiées des métabolites fécaux comprenaient également le "métabolisme de l'acide arachidonique" (Fig. 5c, p <0,0001) et la "voie de signalisation PPAR" (Fig. 5c, p = 0,0274), et les métabolites sériques enrichis en "dégradation des acides gras" (Fig. 5d, p = 0,0003) et "Elongation des acides gras dans les mitochondries" (Fig. 5d, p = 0,0175).

Effet de l'altitude simulée à 5500 m sur la métabolomique fécale et sérique. Analyse discriminante orthogonale des moindres carrés partiels (OPLS-DA) des métabolites fécaux (a) et sériques (b). fèces FC du groupe témoin, fèces FH du groupe hypoxique, sérum SC du groupe témoin, sérum SH du groupe hypoxique. n = 6/groupe.

Carte thermique des 50 principaux métabolites altérés classés par importance variable dans la projection (VIP) dans les matières fécales (a) et le sérum (b) avec une valeur seuil de VIP > 1 et p < 0,05 (tests t).

Classification et analyse de la voie KEGG des métabolites altérés. Le diagramme papillon a montré la classification des métabolites altérés (hypoxie vs contrôle) dans les matières fécales (a) et le sérum (b). Analyse de la voie KEGG (https://www.kegg.jp/kegg/kegg1.html) des métabolites différentiels dans les matières fécales (c) et le sérum (d). Le graphique à bulles a montré la cartographie des métabolites différentiels aux voies métaboliques correspondantes. Les lignes pointillées indiquaient la valeur p de coupure de 0,05. La taille de la bulle indique le nombre de métabolites modifiés inclus dans chaque voie KEGG. n = 6/groupe.

Les métabolites jouent un rôle important dans le cadre des interactions hôte-microbiote. Par conséquent, nous avons ensuite exploré les principaux métabolites fécaux et sériques médiant l'interaction entre les hormones avec le microbiote intestinal par analyse de médiation causale (CMA). Comme le montre la figure 6, une relation causale significative a pu être identifiée entre le microbiote intestinal et les hormones altérées médiées par 6 métabolites sériques et 5 métabolites fécaux. L'effet de médiation causale moyen (ACME), l'effet direct moyen (ADE) et l'effet total correspondants peuvent être trouvés dans le tableau supplémentaire S1 en ligne (p <0,05).

L'analyse de la médiation causale a révélé des métabolites fécaux et sériques potentiels médiant la relation causale entre les hormones et les microbes intestinaux. Lignes bleues, coefficient négatif ; Lignes rouges, coefficient positif. Les flèches allant des métabolites au genre bactérien et aux hormones, et du genre bactérien et des hormones aux métabolites impliquent la conception que ces indicateurs s'influencent les uns les autres dans la direction indiquée. Corticostérone CORT, hormone de libération de la thyrotropine TRH, thyroxine tT4.

LysoPE sérique (0: 0/22: 2 (13Z, 16Z)), PC (16: 0/3: 0), 1,3E, 6Z, 9Z-Nonadecatetraene pourrait médier l'effet négatif de la TRH sur [Prevotella] et fécal Le 3-(2,4-cyclopentadiène-1-ylidène)-5alpha-androstane-17bêta-ol pourrait médier l'effet positif de la TRH sur Aerococcus. Cadinene sérique, LysoPE (0: 0/22: 5 (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z)) et l'ester éthylique de l'acide palmitoléique pourraient médier l'influence négative de tT4 sur Kaistobacter. L'oxymestérone fécale pourrait médier l'effet négatif de CORT sur Parabacteroides et l'influence négative de CORT sur Aerococcus pourrait être médiée par 3-(2,4-Cyclopentadien-1-ylidene)-5alpha-androstan-17beta-ol.

L'influence négative de [Prevotella] et l'influence positive d'Aerococcus sur la TRH étaient médiées par le même métabolite fécal : l'antibiotique X 14889C. Fecal Pro Val Asn Arg pourrait médier l'effet négatif de Kaistobacter sur tT4. l'acide fécal de lovastatine (acide mévinolinique) pourrait médier l'effet négatif d'Aerococcus sur le CORT.

Une perturbation de la réponse neuroendocrinienne s'est produite après une exposition à une altitude supérieure à 5000 m. Notre étude a montré que l'axe HPA est activé de manière significative et que la TRH et la tT4 de l'axe HPT étaient inhibées chez les rats mâles exposés de manière aiguë à la haute altitude, ce qui est cohérent avec les études précédentes7,19,20. Un dysfonctionnement neuroendocrinien associé à un stress hypoxique aigu peut déclencher une diminution de l'appétit21.

De plus, l'exposition aiguë à l'hypoxie entraîne des modifications de la perméabilité de la barrière intestinale22 et de la composition du microbiote intestinal23, entraînant une inadaptation de l'hôte à la haute altitude et l'incidence du MAM24. Une augmentation de Parabacteroides, Akkermansia, Lactobacillus, Bacteroides et une diminution de Prevotella ont également été trouvées dans des modèles humains et animaux d'exposition à l'AHH25,26,27,28. Bacteroides, Parabacteroides, Butyricimonas, Lactobacillus, Phascolarctobacterium et Akkermansia sont des bactéries commensales intestinales, dont la plupart sont des bactéries productrices d'AGCC28,29,30. Nos résultats ont montré qu'ils étaient enrichis en groupe d'hypoxie. Une étude précédente a révélé qu'une abondance plus élevée de Prevotella était impliquée dans les symptômes graves du MAM24. Prevotella était impliquée dans la régulation du métabolisme31 et de l'immunité32. Combiné avec le contexte, il peut être suggéré que les changements adaptatifs de la flore intestinale sous exposition aiguë à l'hypoxie peuvent contribuer à l'adaptation à l'hypoxie.

L'accumulation de preuves indique l'interaction entre le profil compositionnel et fonctionnel des communautés bactériennes intestinales et l'homéostasie neuroendocrinienne33,34,35. Notre étude a suggéré que la TRH et la tT4 pourraient s'associer à [Prevotella] et Kaistobacter par le biais de métabolites lipidiques sériques, notamment LysoPE(0:0/22:2(13Z,16Z)) (glycérophospholipides), PC(16:0/3:0) ( glycérophospholipides), 1,3E,6Z,9Z-nonadécatétraène (acyles gras), cadinène (lipides prénol), LysoPE(0:0/22:5(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)) (glycérophospholipides) et palmitoléique Ester éthylique acide (acyles gras). Une étude précédente avait montré que le genre Prevotella était lié à l'homéostasie thyroïdienne périphérique, augmenté dans l'hyperthyroïdie et diminué dans l'hypothyroïdie35. Des éléments de preuve avaient montré l'association entre la TRH et les lipides36,37, et notre découverte indiquait que la TRH et la tT4 étaient corrélées aux lipides sériques. Intestinal Prevotella spp., un genre bactérien très abondant dans l'intestin, peut potentialiser la perte de poids et diminuer le taux de cholestérol31. Les groupes Prevotella_9 et Prevotellaceae_NK3B31 étaient significativement positivement corrélés avec les métabolites glycérophospholipides38. LysoPE (0: 0/22: 5 (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z)) est un lysophospholipide commun (LPL), qui peut avoir une fonction de transduction de signalisation39. Notre étude a montré qu'il peut servir de médiateur pour atténuer l'effet négatif bidirectionnel entre tT4 et Kaistobacter. Ces résultats peuvent indiquer que les métabolites lipidiques sériques peuvent participer au métabolisme des lipides et agir comme une molécule de signalisation pour médier l'effet de la TRH sur [Prevotella] et tT4 sur Kaistobacter. De plus, l'axe HPT est peut-être influencé par la composition du microbiote intestinal. Certaines études ont suggéré que la composition microbienne de l'intestin pourrait affecter le métabolisme de l'iodothyronine40,41,42. Si et comment la composition microbienne affecte l'axe HPT est encore une question complexe et redondante. Bien que notre étude suggère que les microbes intestinaux peuvent affecter la TRH et la tT4 par le biais de métabolites fécaux, elle montre peu d'effet de l'hypoxie aiguë sur les hormones effectrices dans l'axe HPT40. Les modifications de la composition du microbiote intestinal peuvent affecter le métabolisme périphérique de la T4 et de la T3 par le biais de métabolites dérivés de microbes, ce qui a limité l'effet de la TRH inhibée sur la T4 et la T3 périphériques sous exposition aiguë à l'hypoxie35,40,43.

La perturbation de la flore intestinale est étroitement liée à l'activation de l'axe HPA. La communication entre diverses perturbations du microbiote intestinal et le dysfonctionnement de l'axe HPA est étroitement liée à d'autres systèmes, tels que l'immunité, la barrière intestinale et la barrière hémato-encéphalique, les métabolites microbiens et les hormones intestinales, etc.44. Une activité accrue de l'axe HPA entraîne une augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale et des modifications de la composition du microbiote intestinal, tandis que le microbiote intestinal conduit également à l'activation de l'axe HPA par le biais de métabolites dérivés de microbes et de facteurs d'inflammation45. Nos recherches suggèrent que la plupart des métabolites fécaux interviennent dans la corrélation entre Aerococcus avec TRH et CORT. Aerococcus, un agent pathogène pouvant induire une inflammation46, était significativement enrichi dans le groupe hypoxique et associé à quatre métabolites fécaux. L'acide lovastatine, un inhibiteur très efficace de l'hydroxyméthylglutaryl-coenzyme A réductase47, est un inhibiteur de la synthèse du cholestérol48. Ces résultats suggèrent également qu'Aerococcus peut interagir avec les métabolites fécaux des stéroïdes pour participer à l'activation et à la régulation du cortisol sous hypoxie.

En outre, les parabactéroïdes se sont révélés être influencés par le CORT par le biais des métabolites fécaux Oxymestérone (stéroïde). Les parabactéroïdes sont des bactéries anti-inflammatoires en produisant de l'acétate30, qui est significativement élevé lors d'une exposition à l'hypoxie aiguë. L'abondance de Parabacteroides est significativement négativement corrélée avec le CORT49 sérique. Plusieurs études ont montré que l'oxymestérone, un dérivé stéroïdien, supprimait sélectivement l'inactivation des glucocorticoïdes dépendante de la 11β-hydroxy stéroïde déshydrogénase 2 (11β-HSD2) et se liait de manière compétitive au site d'oxydation du cortisol de la 11β-HSD250, entraînant l'activation du récepteur minéralocorticoïde (MR) . Nos résultats suggèrent en outre que les Parabacteroides peuvent être influencés par le CORT via l'Oxymestérone lors d'une exposition à une hypoxie aiguë.

Il y a plusieurs limites à cette étude. Premièrement, l'analyse CMA suggère uniquement la cible et la direction de l'association potentielle entre le microbiote, les métabolites et le système neuroendocrinien pour l'étude ultérieure, plutôt que la relation causale certifiée, qui doit encore être vérifiée par des expériences fonctionnelles. Deuxièmement, l'étude n'incluait que la phase aiguë d'exposition à haute altitude, concernant la relation potentielle entre la flore intestinale et la réponse neuroendocrinienne de l'AMS. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour l'exposition à l'hypoxie chronique. Troisièmement, en tant qu'étude exploratoire préliminaire, la taille de l'échantillon utilisé dans cette étude est de 6/groupe, et les conclusions sont plus spéculatives. Des études expérimentales fonctionnelles ultérieures sont encore nécessaires pour la vérification.

En résumé, la présente étude a mis l'accent sur le dysfonctionnement des hormones de l'axe HPA et de l'axe HPT, la perturbation du microbiote intestinal et les métabolites fécaux et sériques altérés chez les rats mâles Sprague-Dawley à une altitude simulée de 5500 m. L'association bidirectionnelle entre les microbes intestinaux avec TRH, tT4 et CORT par l'intermédiaire de plusieurs métabolites sériques et fécaux peut jouer un rôle clé dans l'adaptation à l'hypoxie. Cependant, cette étude a exploré les métabolites médiateurs de l'interaction entre le microbiote neuroendocrinien et intestinal grâce à la combinaison du microbiome et de la métabolomique à l'aide d'une analyse de médiation causale, et un grand nombre d'études sont nécessaires pour confirmer davantage les résultats de cette étude.

Toutes les procédures expérimentales sur les rats ont été approuvées par le Comité des soins et de l'utilisation des animaux de l'Académie chinoise des sciences médicales et du Collège médical de l'Union de Pékin (n° d'approbation ACUC-A02-2022-039) et menées conformément aux directives pour l'examen éthique du bien-être animal (GB /T 35892-2018). Des rats Sprague-Dawley mâles exempts d'agents pathogènes spécifiques (SPF) (Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd.), âgés de 10 semaines, ont été hébergés dans une animalerie avec un cycle obscurité-lumière de 12:12, une température de 20 ± 4 °C et une humidité de 30 à 60 %. Tous les efforts ont été faits pour minimiser le nombre d'animaux utilisés et leurs souffrances. Toutes les expériences ont été réalisées conformément aux directives ARRIVE.

Après 1 semaine de pré-adaptation, les rats ont été séparés au hasard en deux groupes. Le groupe hypoxie (n = 6) a été placé dans une chambre à oxygène hypobare (FLYDWC50-IC) qui imite une altitude de 5500 m (379 mmHg), tandis que le groupe témoin (n = 6) a été maintenu dans un environnement normoxique (Beijing, Chine 52 m, 760 mmHg). Les rats ont reçu de la nourriture murine régulière (300 g/j/cage, 3,44 kcal/g ; 12,95 % de kcal provenant des graisses ; Beijing Keao Xieli Feed Co., LTD.) et la chambre a été ouverte pendant 20 minutes par jour pour ajouter de la nourriture murine et de l'eau. et enregistrer le poids corporel et l'apport alimentaire total de chaque groupe. Après 3 jours d'exposition à l'hypoxie et à la normoxie, du pentobarbital sodique à 3 % a été utilisé pour une anesthésie profonde, et les selles terminales rectales ont été immédiatement prélevées de l'abdomen et immédiatement congelées à -80 °C. L'échantillon de sang artériel ventriculaire gauche a été prélevé à 9h00. Le sérum a été séparé et stocké à -80 ° C jusqu'au dosage.

Taux sériques d'hormone de libération de la thyrotropine (TRH, CSB-E08040r), TSH (CSB-E05115r), tT4 (CSB-E05082r), fT4 (CSB-E05079r), tT3 (CSB-E05085r), fT3 (CSB-E05076r), l'hormone de libération de la corticotropine (CRH, CSB-E08038r), l'hormone adrénocorticotrope (ACTH, CSB-E06875r), la corticostérone (CORT, CSB-E07014r) ont été analysées par le kit ELISA de Cusabio Biotech Co, Ltd. Toutes les hormones ont été détectées conformément aux directives du fabricant .

L'ADN total dans l'échantillon fécal (250 mg) a été extrait par le kit QIAamp® PowerFecal DNA (QIAGEN, Allemagne). Pour analyser la composition taxonomique de la communauté bactérienne, les amorces bactériennes universelles 16S V4 (338F et 806R) ont été sélectionnées pour le pyroséquençage ultérieur. Toutes les réactions PCR ont été réalisées avec le mélange maître PCR haute fidélité Phusion® (New England Biolabs). Le kit de préparation d'échantillons TruSeq® DNA PCR-Free (Illumina, États-Unis) a été utilisé pour la construction de la bibliothèque conformément aux recommandations du fabricant et des codes d'index ont été ajoutés. La qualité de la bibliothèque a été évaluée sur le fluoromètre Qubit@ 2.0 (Thermo Scientific) et le système Agilent Bioanalyzer 2100. Enfin, le HiSeq2500 PE250 a été utilisé pour le séquençage sur machine et des lectures appariées de 250 bp ont été générées.

Les lectures appariées ont été attribuées aux échantillons en fonction de leur code-barres unique et tronquées en coupant le code-barres et la séquence d'amorce et fusionnées à l'aide de FLASH (V1.2.7). Le filtrage de qualité sur les étiquettes brutes a été effectué dans des conditions de filtrage spécifiques pour obtenir des étiquettes propres de haute qualité à l'aide du logiciel Quantitative Insights into Microbial Ecology (QIIME, V1.9.1). En bref, (i) couper les balises brutes avec des valeurs continues de faible qualité (seuil ≤ 19) atteindre une longueur définie (seuil ≥ 3) ; (ii) filtrer les Balises dont la longueur de base continue de haute qualité est inférieure à 75 % de la longueur des Balises ; (iii) supprimer la séquence chimère via l'algorithme UCHIME et la base de données Gold. Ensuite, les séquences filtrées ont été regroupées en unités taxonomiques opérationnelles (OTU) selon des séquences représentatives à l'aide du logiciel Uparse (V7.0.1001) avec un seuil de similarité de séquence de 97 % et classées dans les niveaux de phylum, de famille et de genre par rapport à la base de données Greengenes.

Après rééchantillonnage et normalisation des OTU sur la base de la profondeur de séquençage minimale (29416), la diversité Alpha a été utilisée pour analyser la complexité de la diversité des espèces à travers cinq indices, dont Shannon, Chao 1, Observed Species, PD_whole_tree et Simpson. La diversité bêta a été calculée après la normalisation de la matrice OTU à l'aide de la mise à l'échelle de la somme cumulative (CSS) par QIIME51, et le graphique a été réalisé à l'aide de R (V4.1.3) avec le package «végétalien». Une analyse discriminante linéaire de la taille de l'effet (LEfSe)18 a été réalisée pour explorer les caractéristiques microbiennes des groupes hypoxiques et normoxiques, et le score LDA était de 3.

Des culots fécaux (60 mg) et du sérum (100 μL) ont été mélangés avec de la L-2-chlorophénylalanine, du C-17 et du méthanol pour extraire le surnageant pour l'analyse par chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS). Un système ACQUITY UHPLC (Waters Corporation Milford, États-Unis) couplé à un système AB SCIEX Triple TOF 5600 (AB SCIEX, Framingham, MA) a été utilisé pour analyser le profil métabolique dans les modes d'ionisation électrospray (ESI) positif et négatif ESI. Une colonne ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 μm, 2,1 × 100 mm) a été utilisée en modes positif et négatif.

Les données brutes LC-MS acquises ont été analysées par le logiciel Progenesis QI (Waters Corporation Milford, USA) en utilisant les paramètres suivants. La tolérance au précurseur a été fixée à 5 ppm, la tolérance au fragment a été fixée à 10 ppm et la tolérance au temps de rétention (RT) a été fixée à 0,02 min. Les paramètres de détection standard internes ont été désélectionnés pour l'alignement du pic RT, les pics isotopiques ont été exclus pour l'analyse, le niveau d'élimination du bruit a été fixé à 10,00 et l'intensité minimale a été fixée à 15 % de l'intensité du pic de base. La matrice résultante a été encore réduite en supprimant tous les pics avec des valeurs manquantes (intensité ionique = 0) dans plus de 60 % des échantillons. Le standard interne a été utilisé pour le contrôle de la qualité des données (reproductibilité). Les données positives et négatives ont été combinées pour obtenir des données combinées qui ont été importées dans le progiciel SIMCA (V14.0, Umetrics, Umeå, Suède). Une analyse en composantes principales (ACP) et une analyse discriminante des moindres carrés partiels (orthogonal) ((O)PLS-DA) ont été effectuées pour visualiser les altérations métaboliques entre les groupes. La validation croisée par défaut en 7 tours a été appliquée avec 1/septième des échantillons exclus du modèle mathématique à chaque tour pour se prémunir contre le surajustement. La région T2 de Hotelling, représentée sous la forme d'une ellipse dans les tracés des scores des modèles, définit l'intervalle de confiance à 95 % de la variation modélisée. L'importance des variables dans la projection (VIP) classe la contribution globale de chaque variable au modèle OPLS-DA. Les métabolites différentiels ont été sélectionnés sur la base d'un seuil statistiquement significatif de VIP> 1 et d'une valeur p inférieure à 0, 05 à partir d'un test t de Student bilatéral sur les aires de pic normalisées. Sur la base de la base de données KEGG52, les métabolites différentiels ont été soumis à une analyse d'enrichissement des voies et les métabolites différentiels ont été cartographiés dans la base de données KEGG à l'aide de l'ID KEGG. Une valeur P inférieure à 0,05 est une voie considérablement enrichie.

Le test t de Student non apparié pour le poids corporel, CRH, ACTH, CORT, TRH, TSH, tT4, tT3, fT4 et fT3, et le test de Mann Whitney pour Shannon, Chao 1, les espèces observées, PD_whole_tree et le test de Simpson ont été effectués à l'aide de Prism 7 (GraphPad, San Diego, CA), et représenté par la moyenne ± erreur standard (SEM), avec le critère de signification de p < 0,05 pour le test bilatéral.

Les packages R "stats" et "mediate" ont été utilisés pour l'analyse de régression et CMA53. Nous avons examiné si les métabolites fécaux ou sériques (Mediator, M) médiaient l'effet médiat causal entre les bactéries intestinales et les hormones sériques. La variable incluse dans les modèles de médiation causale doit répondre aux quatre hypothèses principales en utilisant le modèle linéaire généralisé (GLM). Les quatre hypothèses incluent (1) X peut prédire significativement Y (Y = β0 + β1X + e1), (2) X peut prédire significativement M (M = β0 + β2X + e2), (3) M prédira significativement Y (Y = β0 + β3M + β4X + e3) tout en ajustant X, (4) la relation entre X et Y a été affaiblie, en contrôlant M. Le traitement de l'hypoxie ou de la normoxie a été contrôlé en tant que variables d'ajustement dans GLM. Nous avons en outre estimé l'effet de médiation causal moyen (ACME, β2 × β3), l'effet direct moyen (ADE, β4) et l'effet total (β1) à l'aide du package médiat. Une valeur P inférieure à 0,05 est une corrélation significative.

Les ensembles de données de séquence générés au cours de l'étude actuelle sont disponibles dans la base de données SRA sous le code d'accession PRJNA934696.

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Institut des sciences médicales fondamentales, Académie chinoise des sciences médicales, École de médecine fondamentale, Peking Union Medical College, Pékin, 100005, Chine

Jianan Wang, Shiying Liu, Yalei Xie et Chengli Xu

Centre des sciences de l'environnement et de la santé, Académie chinoise des sciences médicales, Pékin, 100005, Chine

Chengli Xu

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Correspondance à Chengli Xu.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Wang, J., Liu, S., Xie, Y. et al. Analyse d'association microbiote intestinal-métabolites-changements neuroendocriniens chez des rats mâles exposés à une altitude simulée de 5500 m. Sci Rep 13, 9225 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35573-y

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Reçu : 22 novembre 2022

Accepté : 20 mai 2023

Publié: 07 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35573-y

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