Les patients atteints de cancer du sein de la région du Midwest des États-Unis ont des niveaux réduits de

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 526 (2023) Citer cet article

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Comme l'emplacement géographique peut avoir un impact sur le microbiome intestinal, il est important d'étudier les signatures de microbiome spécifiques à la région de diverses maladies. Par conséquent, nous avons dressé le profil du microbiome intestinal des patientes atteintes d'un cancer du sein (BC) de la région du Midwest des États-Unis. Le composant bactérien du microbiome intestinal a été profilé en utilisant le séquençage de l'ARN ribosomal 16S. De plus, une analyse des voies génétiques a été effectuée pour évaluer les capacités fonctionnelles du microbiome bactérien. La diversité alpha n'était pas significativement différente entre le BC et les témoins sains (HC), mais la diversité bêta a révélé un regroupement distinct entre les deux groupes au niveau des espèces et des genres. Le test Wilcoxon Rank Sum a révélé que la modulation de plusieurs bactéries intestinales en Colombie-Britannique réduisait spécifiquement l'abondance de celles liées à des effets bénéfiques telles que Faecalibacterium prausnitzii. L'analyse par apprentissage automatique a confirmé l'importance de plusieurs des bactéries modulées trouvées par l'analyse univariée. L'analyse fonctionnelle a montré une diminution de l'abondance de la production de SCFA (propionate) en BC par rapport à HC. En conclusion, nous avons observé une dysbiose intestinale en Colombie-Britannique avec l'épuisement des bactéries intestinales productrices d'AGCC suggérant leur rôle dans la pathobiologie du cancer du sein. La compréhension mécaniste de la dysbiose bactérienne intestinale dans le cancer du sein pourrait conduire à une prévention et un traitement raffinés.

Le taux d'incidence mondial du cancer du sein a considérablement augmenté depuis les années 1980, et cette maladie hétérogène représente aujourd'hui le cancer le plus diagnostiqué dans le monde1. Aux États-Unis, le cancer du sein est responsable de près d'un tiers de tous les cancers diagnostiqués chez les femmes2. Il existe de nombreux facteurs de risque associés au cancer du sein, notamment des facteurs environnementaux (p. ex., antécédents génésiques, traitement hormonal substitutif, obésité, etc.) et des facteurs familiaux (p. ex., antécédents familiaux de mutations génétiques dans BRCA1 et BRCA2, etc.)3, 4,5. Cependant, jusqu'à 50 % des cas de cancer du sein ne peuvent être attribués à ces facteurs de risque connus6,7, ce qui suggère que d'autres facteurs inconnus peuvent également conduire au développement du cancer du sein. Récemment, la recherche s'est concentrée sur les interactions entre le microbiome hôte et le cancer, bien que la nature de ces interactions reste insaisissable. Bien que des espèces bactériennes spécifiques aient été associées à certains cancers, comme Helicobacter pylori dans le cancer gastrique et Fusobacterium nucleatum dans les cancers colorectaux4, il n'existe pas de bactérie unique liée à la pathobiologie du cancer du sein.

Le microbiome humain se compose de nombreuses espèces de bactéries, de virus, de champignons et d'archées, et les estimations suggèrent qu'il y a au moins autant de microbes dans et sur le corps humain que de cellules humaines8. Ces microbes existent dans une relation complexe avec l'hôte humain et sont essentiels à l'homéostasie9. Les bactéries représentent le micro-organisme le plus abondant qui habite l'hôte humain et interagit avec l'hôte par la manipulation des voies de signalisation, la libération d'hormones, les cassures double brin de l'ADN, l'apoptose et la sénescence, et l'inflammation3,4,10. La dysbiose, une composition atypique du microbiome, a été corrélée à de nombreux états pathologiques, dont le cancer11. Les preuves suggèrent que les patientes atteintes d'un cancer du sein présentent une dysbiose bactérienne à la fois dans le microbiome mammaire3 et dans le microbiome intestinal3,5,10,12,13,14,15.

Une association entre la dysbiose microbienne et le cancer du sein a été rapportée dès 1990 dans une étude qui a identifié des compositions microbiennes fécales significativement différentes des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein (n = 11) par rapport aux témoins sains (n = 7)12. Plus récemment, des études ont identifié des compositions microbiennes intestinales significativement différentes chez les patientes atteintes d'un cancer du sein en fonction de l'IMC ou du stade clinique du cancer16,17,18. Goedert et al. ont démontré que les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein (n = 48) présentaient une diversité alpha significativement plus faible que les témoins sains (n = 48)19. En revanche, Zhu et al. ont observé que les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein (n = 44) présentaient une diversité alpha plus élevée que les témoins sains ménopausés (n = 46)20. Comme la diversité alpha observe la richesse de la communauté, ces études affichent des résultats contradictoires sur les types totaux de microbes présents. Ces études montrent une variabilité importante, mais cette hétérogénéité n'est pas surprenante puisque de nombreux facteurs tels que la situation géographique, les conditions météorologiques, la génétique des populations, les habitudes alimentaires et les espaces verts ont un impact important sur la composition du microbiome intestinal. Ainsi, pour mieux comprendre le rôle du microbiome dans le cancer du sein, nous avons besoin de données provenant de plusieurs régions géographiques. Par conséquent, cette étude a été entreprise pour déterminer s'il existe une dysbiose intestinale chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de la région du Midwest des États-Unis.

Nous avons recruté des patientes atteintes d'un cancer du sein (BC) par le biais de la ressource d'épidémiologie moléculaire du sein (BMER) du Holden Comprehensive Cancer Center (HCCC) et des témoins sains (HC) de l'Université de l'Iowa. Dans cette étude pilote, nous rapportons une différence significative dans la composition microbienne intestinale en Colombie-Britannique par rapport à la race, à l'indice de masse corporelle (IMC) et au sexe apparié HC.

Pour observer le microbiome intestinal des cohortes BC (n = 24) et HC (n = 23), le séquençage métagénomique de la région V3-V4 de l'ARNr 16S a été utilisé. Après avoir retiré les sujets avec des séquences de mauvaise qualité et un patient précancéreux, nous avons eu 22 patients BC et 19 HC pour une analyse plus approfondie. Premièrement, le ratio Firmicutes/Bacteroidetes a été observé car il est considéré comme un marqueur de dysbiose21. Cette comparaison a été effectuée avant le filtrage ou la normalisation des abondances de caractéristiques pour observer les différences de valeurs brutes. Ce ratio n'était pas significativement différent entre les deux cohortes (valeur p : 0,06241) (Fig. 1A). Ensuite, les différences entre les groupes au niveau des genres et des espèces ont été analysées.

La composition du microbiome intestinal diffère entre les patientes atteintes d'un cancer du sein et les témoins sains. (a) Le rapport Firmicutes/Bacteroidetes trouvé chez les patients atteints de BC et de HC. Les ratios ne sont pas significativement différents (p = 0,06241). (b) L'indice Chao1 a été utilisé pour mesurer la richesse des genres. Cette comparaison n'était pas significativement différente entre BC et HC (p = 0,111). (c) Cette mesure a également été utilisée pour analyser le niveau de l'espèce. Il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes au niveau de l'espèce (p = 0,129). ( d ) La métrique de distance UniFrac pondérée a été utilisée pour analyser la diversité bêta au niveau du genre et BC et HC regroupés de manière significative (p = 0, 011). (e) Cette métrique a également été utilisée pour analyser le niveau de l'espèce et BC et HC à nouveau regroupés de manière significative (p = 0,014).

Au total, 519 espèces et 340 genres ont été identifiés. Sur ces 519 espèces, 61 ont été trouvées exclusivement en HC et 81 ont été trouvées exclusivement chez des patients en Colombie-Britannique. Sur ces 340 genres, 28 étaient uniques à HC et 49 étaient uniques aux patients BC. Après filtrage, il restait 114 espèces et 92 genres. La diversité alpha des données pré-normalisées a été mesurée avec l'indice Chao1 ; cependant, il n'était pas significatif au niveau de l'espèce (p = 0, 129) ou du genre (p = 0, 111) entre les cohortes BC et HC (Fig. 1B et C). La diversité de Shannon n'était pas non plus significativement différente entre BC et HC au niveau de l'espèce ou du genre (p = 0,344, p = 0,414, respectivement). La diversité bêta a été mesurée à l'aide de la métrique de distance UniFrac pondérée, qui compare les microbiomes de chaque échantillon en évaluant la quantité de caractéristiques présentes tout en incluant les relations phylogénétiques entre ces caractéristiques. La diversité bêta était statistiquement significative aux niveaux de l'espèce (p = 0, 014) et du genre (p = 0, 011), ce qui peut également être observé par le regroupement distinct de BC et HC en groupes distincts aux deux niveaux (Fig. 1D et E).

Un arbre thermique a été utilisé pour un aperçu du microbiome fécal. Cela fournit une représentation visuelle des caractéristiques bactériennes enrichies ou réduites/appauvries entre les groupes (Fig. 2). Pour un résumé global des genres, familles et phylums les plus abondants, nous avons inclus un graphique à barres empilées à chacun de ces niveaux de taxons dans la Fig. 1 supplémentaire. Un examen plus approfondi de ces caractéristiques a révélé 16 espèces significativement différentes entre BC et HC. sur la base de leur abondance logarithmique normalisée avec le test de somme des rangs signés de Wilcoxon. Les caractéristiques significatives avaient une valeur p ≤ 0,05 et une valeur p ajustée ≤ 0,15. Les espèces notables qui étaient plus abondantes dans la cohorte BC par rapport à la cohorte HC comprennent les espèces Oscillospiraceae, les espèces Actinomyces, Eggerthella lenta, les espèces Faecalitalea, Intestinibacter bartlettii et les espèces Blautia (Fig. 3A – F). Les espèces présentant une abondance plus faible dans la cohorte BC par rapport à la cohorte HC comprennent Faecalibacterium prausnitzii, la bactérie Erysipelotrichaceae UCG 003, les espèces Alistipes, les espèces Oscillibacter, les espèces Lachnospiraceae UCG 010, Lachnoclostridium edouardi, Lachnospira pectinoshiza et Parabacteroides merdae (Fig. 4A – H) . Un résumé complet de ces résultats se trouve dans le tableau supplémentaire 1.

Différences de diversité phylogénétique entre les patientes atteintes d'un cancer du sein et les témoins sains. Cet arbre thermique représente les différences phylogénétiques entre HC et BC. Le rouge indique une abondance plus élevée en Colombie-Britannique par rapport à HC et le bleu indique une abondance plus faible en Colombie-Britannique qu'à HC. Cet arbre thermique a été créé à l'aide de l'interface Web MicrobiomeAnalyst avec des mises à jour au printemps 202278,79.

Les bactéries ont augmenté de manière significative chez les patientes atteintes d'un cancer du sein par rapport aux témoins sains. ( a - f ) Sur la base du test de Wilcoxon et de la procédure Benjamini – Hochberg, 6 caractéristiques étaient significativement plus nombreuses dans la cohorte du cancer du sein par rapport aux témoins sains (p ≤ 0, 05, q ≤ 0, 15). Signification : * < 0,05 et ** < 0,01.

Les bactéries ont significativement diminué chez les patientes atteintes d'un cancer du sein par rapport aux témoins sains. ( a – h ) Sur la base du test de Wilcoxon et de la procédure Benjamini – Hochberg, 8 caractéristiques étaient significativement plus faibles en abondance dans la cohorte du cancer du sein par rapport aux témoins sains (p ≤ 0, 05, q ≤ 0, 15). Signification : * < 0,05, ** < 0,01 et *** < 0,001.

Enfin, nous avons effectué une analyse discriminante linéaire de la taille de l'effet (LEfSe) qui identifie les caractéristiques distinguant les deux groupes en combinant un test statistique avec la cohérence et la signification biologiques22. En utilisant LEfSe, nous avons observé cinq caractéristiques avec un score LDA d'au moins trois en HC et 15 caractéristiques avec un score LDA d'au moins trois en Colombie-Britannique. Toutes les espèces identifiées par LEfSe ont également été identifiées dans le test univarié avec la même relation entre HC et BC (Fig. 5).

Distinguer les taxons entre les patientes atteintes d'un cancer du sein et les témoins sains. Top 20 des caractéristiques significatives sélectionnées par l'analyse LEfSe. Le score LDA indique la taille d'effet de chaque fonctionnalité.

L'algorithme d'apprentissage automatique de la forêt aléatoire a été appliqué pour évaluer la capacité du microbiome fécal à prédire le phénotype BC. Plus précisément, une forêt aléatoire bootstrap de 500 arbres a été utilisée pour produire un modèle prédictif basé sur des échantillons BC et HC. Les 15 principales caractéristiques importantes pour identifier la cohorte d'où provient l'échantillon sont illustrées à la Fig. 6. Nous avons ensuite utilisé la fonction Boruta23 dans R avec un niveau de signification de 0, 01 pour identifier les espèces bactériennes importantes pour différencier les échantillons BC et HC. Neuf de ces 15 caractéristiques étaient significatives, comme on le voit en vert. Sept de ces neuf espèces significatives ont également été identifiées dans notre analyse univariée comme significativement différentes. Les espèces jugées plus faibles en Colombie-Britannique par rapport à HC dans l'analyse univariée et également considérées comme significatives dans l'analyse forestière aléatoire comprennent les espèces Faecalibacterium prausnitzii, Parabacteroides merdae et Oscillibacter. Les espèces qui étaient plus nombreuses en Colombie-Britannique par rapport à HC dans l'analyse univariée qui ont également été considérées comme significatives dans l'analyse forestière aléatoire comprennent Intestinibacter bartelli, les espèces Actinomyces, les espèces Faecalitalea et les espèces Oscillospiraceae. Deux espèces se sont révélées significatives sur la base de l'analyse forestière aléatoire mais pas dans le test univarié, les espèces du groupe Bifidobacterium longum et Lachnospiraceae NK4A136.

Random Forest identifie les espèces clés pour différencier le microbiome des patientes atteintes d'un cancer du sein et des témoins sains. L'algorithme d'apprentissage automatique de la forêt aléatoire a été utilisé pour voir si le microbiome fécal pouvait faire la différence entre BC et HC. Nous avons utilisé un algorithme de forêt aléatoire bootstrap de 500 arbres. La signification était basée sur l'algorithme de Boruta avec un niveau de signification de 0,01 surligné en vert.

Pour estimer le profil fonctionnel du microbiome (métagénome) de nos échantillons, PICRUSt2 (Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States) a été utilisé24. Cet outil bioinformatique a analysé le métagénome des bactéries dans nos échantillons fécaux en utilisant les séquences d'ARNr 16S. En bref, PICRUSt2 estime l'abondance des familles de gènes dans l'échantillon pour déterminer la composition du métagénome. Grâce à cette analyse, 43 voies statistiquement significatives ont été identifiées (tableau supplémentaire 2). Deux de ces voies sont impliquées dans le métabolisme des acides gras à chaîne courte (AGCC) : la fermentation du pyruvate en propanoate et la méthanogénèse à partir de l'acétate (Fig. 7A et B). Ainsi, notre profilage fonctionnel basé sur des marqueurs suggère que BC a des voies fonctionnelles distinctes par rapport à HC avec une abondance réduite de voies impliquées dans la production de SCFA.

Le profil fonctionnel du microbiome intestinal diffère entre les patientes atteintes d'un cancer du sein et les témoins sains. Sur la base du test de Wilcoxon et de la procédure de Benjamini-Hochberg, 43 voies étaient significativement différentes entre BC et HC. Deux voies ont été mises en évidence car elles sont impliquées dans le métabolisme des acides gras à chaîne courte, (a) la fermentation du pyruvate en propanoate et (b) la méthanogenèse à partir de l'acétate. Signification : * < 0,05 et ** < 0,01.

Le microbiote intestinal est devenu un facteur potentiel dans la pathobiologie du cancer du sein. Comme la région géographique et l'environnement jouent un rôle important dans la formation du microbiome individuel, une nouvelle étude spécifique à la région est nécessaire pour profiler le microbiome fécal chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Cette étude est la première à analyser le microbiome intestinal de patientes atteintes d'un cancer du sein et de témoins sains de la région du Midwest des États-Unis pour la composition taxonomique et le profilage fonctionnel prédictif. Nos résultats démontrent un microbiome intestinal altéré avec une réduction des bactéries intestinales productrices d'AGCC chez les patients BC.

Nos données montrant une dysbiose intestinale en Colombie-Britannique sont conformes à des études antérieures, suggérant un rôle du microbiome intestinal dans le cancer du sein3,5,10. Sur les huit espèces présentant une abondance réduite dans notre cohorte de Colombie-Britannique, six produisent des SCFA (c.-à-d. F. prausnitzii, L. pectinoshiza et P. merdae) ou sont membres de genres producteurs de SCFA (c.-à-d. Lachnoclostridium, Alistipes et Oscillibacter) . F. prausnitzii représente 5 % des bactéries fécales humaines25,26 et est une espèce productrice majeure de butyrate (C4) dans l'intestin27,28,29. L. pectinoschiza, qui fermente l'acide polygalacturonique en formiate (C1) et en acétate (C2)30, a également montré une abondance réduite dans la cohorte BC. Enfin, P. merdae, qui produit de l'acétate (C2)31, a été réduit dans la cohorte BC.

Lachnoclostridium, Alistipes et Oscillibacter sont tous des genres associés à la production d'AGCC. Lachnoclostridium symbiosum produit du butyrate (C4)32, Alistipes produit des quantités mineures d'acétate (C2), de valérate (C5), de propionate (C3) et de butyrate (C4)33, et Oscillibacter valericigenes et Oscillibacter ruminantium produisent du valérate (C5)34 et du butyrate (C4)35, respectivement. Les espèces d'Alistipes et d'Oscillibacter réduites dans notre cohorte de Colombie-Britannique n'étaient pas classées, bien qu'elles soient des espèces potentiellement productrices d'AGCC en raison des propriétés d'espèces phylogénétiquement similaires. L. edouardi est phylogénétiquement apparenté à L. symbiosum (avec une identité de séquence du gène ARNr 16S de 94,26%)36, suggérant ainsi la réduction d'un producteur SCFA supplémentaire dans notre cohorte BC.

Dans le gros intestin, les AGCC sont les principaux métabolites de fermentation bactérienne des glucides non digestibles. Dans le microbiome intestinal humain, les AGCC sont principalement l'acétate (C2), le propionate (C3) et le butyrate (C4)37, mais comprennent également le formiate (C1) et le valérate (C5). Une modification des AGCC peut être associée à diverses affections inflammatoires (p. ex., sclérose en plaques, maladie intestinale inflammatoire et obésité)38,39,40. De plus, des preuves suggèrent que les AGCC sont importants pour l'homéostasie par la modulation de l'intégrité de l'épithélium colique, la lipolyse des adipocytes et la régulation du système immunitaire41. De nombreux effets des SCFA sont probablement médiés par les récepteurs couplés aux protéines G GPR43 et GPR4142. Spécifiques au cancer du sein, les SCFA activent les voies de signalisation médiées par GPR41 et GPR43 dans la lignée cellulaire de cancer du sein humain MCF-743, et ces récepteurs ont démontré une expression réduite dans le carcinome mammaire invasif et les tumeurs mammaires triples négatives agressives par rapport au tissu mammaire sain44.

En revanche, deux espèces associées à la production d'AGCC ont été significativement enrichies dans la cohorte BC (espèces Intestinibacter bartletti et Faecalitalea). I. bartletti produit de l'acétate (C2), du valérate (C5) et du butyrate (C4)45, et Faecalitalea produit du butyrate (C4)46. L'espèce non classée de Faecalitalea qui a été enrichie dans notre cohorte de Colombie-Britannique est une espèce potentiellement productrice d'AGCC. Il est possible que ces bactéries productrices d'AGCC dépendent de bactéries enrichies dans la cohorte BC et/ou de métabolites d'AGCC qu'elles produisent et alimentent les voies inflammatoires. Dans l'ensemble, il y a plus de bactéries productrices d'AGCC significativement appauvries dans notre cohorte BC que celles enrichies. Ces résultats suggèrent que la dysbiose des bactéries productrices d'AGCC dans notre cohorte de Colombie-Britannique pourrait avoir une influence sur la pathobiologie du cancer du sein.

Nous avons identifié 43 voies fonctionnelles significatives différentiellement abondantes. Fait intéressant, la voie pyruvate-fermentation-to-propanoate-I a été significativement réduite dans la cohorte BC, et la voie méthanogenèse à partir d'acétate a été significativement augmentée dans la cohorte BC. Ces changements entraînent une réduction des AGCC et une augmentation du méthane intestinal. Des études antérieures ont associé une augmentation du méthane intestinal à des troubles inflammatoires, tels que la sclérose en plaques et le syndrome du côlon irritable47,48. Les AGCC microbiens dans l'intestin augmentent la production de sérotonine dans le côlon, favorisant la motilité gastro-intestinale49. Une diminution des SCFA diminuerait donc la motilité intestinale, et l'augmentation du méthane intestinal ralentit également le transit intestinal50,51. Cette diminution du transit intestinal est supposée augmenter l'absorption des nutriments, entraînant une prise de poids et l'obésité52. L'obésité contribue à l'inflammation systémique53 et augmente le risque de développer un cancer du sein chez les femmes ménopausées54,55. Ainsi, une abondance réduite de bactéries productrices d'AGCC peut contribuer au cancer du sein par induction d'une inflammation en modulant la sérotonine.

En plus des bactéries productrices d'AGCC, Eggerthella lenta et une espèce du genre Blautia ont été significativement enrichis chez les patients BC par rapport à HC. L'enrichissement en E. lenta est associé à divers états inflammatoires, dont la colite56 et la sclérose en plaques57. Le rôle de Blautia dans la maladie est plus controversé, car la déplétion et l'enrichissement de ce genre ont été associés à des états inflammatoires (par exemple, la déplétion de Blautia chez les patients atteints de la maladie de Crohn58, le cancer colorectal59 et la sclérose en plaques60 ; l'enrichissement de Blautia chez les patients atteints de sclérose48 et syndrome inflammatoire de l'intestin61).

Dans cette étude, nous avons cherché à identifier la composition microbienne spécifique à la région des patientes atteintes d'un cancer du sein dans le Midwest des États-Unis. Il est bien établi que la géographie peut avoir un impact sur le microbiome intestinal, comme le souligne une étude montrant une composition de microbiome distincte chez les individus des États-Unis par rapport à d'autres pays62. Par rapport à notre étude, Yatsunenko et al. ont identifié que les adultes des zones métropolitaines des États-Unis ont une abondance accrue d'une espèce non identifiée d'Alistipes par rapport aux adultes du Malawi et du Venezuela62. Dans cette étude, nous avons identifié une diminution de l'abondance d'une espèce non identifiée d'Alistipes dans notre cohorte de Colombie-Britannique. En raison de l'abondance accrue d'une espèce non identifiée d'Alistipes chez les adultes en bonne santé des États-Unis, cela pourrait représenter une dysbiose spécifique aux États-Unis.

Peu d'études ont étudié les différences spécifiques à la région intracontinentale des compositions microbiennes intestinales au niveau du genre ou de l'espèce. Auparavant, Chen et al. ont analysé la composition microbienne intestinale de 118 sujets du Midwest qui variaient selon le sexe, la race, l'IMC, l'âge, la consommation d'alcool et la consommation de tabac afin d'établir une population de référence du Midwest pour la recherche sur le microbiome intestinal63. En rapport avec notre étude, ils ont découvert que les genres Faecalibacterium, Parabacteroides, Lachnospira et Blautia représentaient certains des genres les plus répandus dans cette population en bonne santé du Midwest63. Dans notre étude, nous avons identifié que les patients du Midwest de la Colombie-Britannique présentaient une abondance significativement différente des espèces au sein de ces genres. Plus précisément, notre cohorte de Colombie-Britannique a affiché une diminution de l'abondance de Faecalibacterium prausnitzii, Parabacteroides merdae et Lachnospira pectinoschiza, et une augmentation de l'abondance d'une espèce Blautia non identifiée. Il est important de noter que cette population de référence spécifique à la région n'a pas montré de différence significative dans la diversité alpha ou bêta en fonction de l'âge63, ce qui suggère que l'âge adulte pourrait jouer un rôle moins important dans la diversité microbienne dans la région du Midwest des États-Unis.

En conclusion, cette étude pilote a montré une dysbiose dans notre cohorte BC avec une diminution de l'abondance des bactéries productrices d'AGCC, une diminution de la production de propionate et une conversion accrue de l'acétate en méthane. Nos résultats appuient l'hypothèse selon laquelle une diminution de l'abondance des bactéries fécales productrices d'AGCC peut contribuer à la pathobiologie du cancer du sein64. Nous n'avons pas été en mesure de mesurer les SCFA fécaux en raison de difficultés techniques, notamment le stockage des échantillons. Une étude antérieure a montré que les SCFA s'évaporent des selles au contact de l'atmosphère et donc lors de la mesure des niveaux de SCFA, les échantillons doivent être correctement stockés immédiatement65. Les études futures devraient mesurer l'abondance des AGCC dans les échantillons de selles de patientes atteintes d'un cancer du sein afin de confirmer ces résultats, comme cela a déjà été fait dans des études similaires15. Une meilleure compréhension du rôle de la dysbiose intestinale dans le cancer du sein pourrait permettre d'affiner la prévention, le traitement et le pronostic.

Les limites de cette étude comprennent une petite taille d'échantillon, un manque d'informations sur le statut ménopausique des témoins sains, une différence significative dans l'âge des cohortes et les effets possibles de différents traitements sur le microbiome. En raison de la petite taille des échantillons, nous n'avons pas été en mesure de stratifier par sous-types de cancer du sein, mais les études futures devraient viser à recruter des cohortes suffisamment importantes pour permettre cette analyse.

Notre cohorte BC était significativement plus âgée que notre cohorte HC. Bien que l'âge puisse également jouer un rôle dans les différences de composition microbienne intestinale entre nos deux cohortes, les études sont contradictoires sur le rôle de l'âge dans la composition microbienne après l'âge moyen. Gosh et al. ont étudié une cohorte de 2500 personnes et ont découvert que les personnes âgées présentaient des abondances différentes de taxons spécifiques en relation avec l'état de la maladie (c.-à-d. Maladie inflammatoire de l'intestin, cancer colorectal, cirrhose, diabète de type II et polypes) par rapport aux jeunes adultes ou aux adultes âgés66. En revanche, de la Cuesta-Zuluaga et al. ont démontré que la diversité microbienne des femmes en bonne santé dans les cohortes des États-Unis, du Royaume-Uni et de la Colombie augmente avec l'âge et atteint un plateau autour de 40 ans67. Dans la même étude, une cohorte de Chine n'a montré aucun effet sur la diversité microbienne lorsqu'elle était stratifiée par âge67. Ces études suggèrent qu'après 40 ans, l'âge peut jouer un rôle dans le microbiote de certains états pathologiques, mais ne semble pas avoir un rôle significatif dans le microbiote des témoins sains. Des recherches supplémentaires dans ce domaine sont nécessaires pour mieux comprendre l'interaction entre l'âge, la maladie et le microbiome.

Nous reconnaissons que la chimiothérapie et la radiothérapie affectent le microbiome. Dans cette étude, le traitement de chimiothérapie s'est terminé au moins 145 jours avant le prélèvement de l'échantillon pour tous les patients en Colombie-Britannique. Actuellement, on ne sait pas si la chimiothérapie a des effets durables sur le microbiome. La radiothérapie s'est terminée au moins 31 jours avant le prélèvement de l'échantillon et ciblait les tumeurs du sein, ce qui aurait épargné le microbiome intestinal. De plus, nous avons comparé le microbiome du BC sous chimiothérapie (n = 4) à l'absence de chimiothérapie (n = 18) et du BC sous radiothérapie (n = 9) à l'absence de radiothérapie (n = 13) avant notre analyse BC vs HC et ont constaté que la diversité alpha et bêta n'était pas significativement différente et qu'aucune espèce ou genre n'a été identifié comme significativement différent entre ces thérapies au sein de la cohorte de la Colombie-Britannique. Ainsi, notre enquête préliminaire a suggéré que si la chimiothérapie ou la radiothérapie avaient des effets sur le microbiome intestinal, ces changements s'étaient atténués au moment de cette analyse et, par conséquent, les échantillons de BC n'avaient pas besoin d'être davantage divisés en fonction de ces thérapies par rapport à HC.

Nous reconnaissons également que la thérapie hormonale pourrait avoir un impact sur le microbiome. Les traitements hormonaux que nos patients BC suivaient dans cette étude étaient des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM, c'est-à-dire Nolvadex) et des inhibiteurs de l'aromatase (c'est-à-dire Arimidex, Aromasin et Femara). Le microbiome intestinal module les taux d'œstrogènes circulants68 et les SERM sont toxiques pour des espèces bactériennes intestinales spécifiques10. À notre connaissance, il n'a pas été démontré que les bactéries jugées importantes dans notre étude soient affectées par les SERM. Cependant, les effets spécifiques des inhibiteurs de l'aromatase sur le microbiome intestinal n'ont pas été bien établis10. Les futures études devraient combler ces lacunes afin de renforcer notre compréhension de la relation entre le microbiome intestinal et le cancer du sein.

Cette étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université de l'Iowa (Iowa City, IA, États-Unis). Les patients atteints de BC (n = 24) ont été recrutés à partir du BMER au HCCC. Les critères d'inclusion étaient un diagnostic de cancer du sein invasif de tout stade et un âge compris entre 18 et 90 ans. Les critères d'exclusion étaient l'utilisation d'antibiotiques lors du prélèvement des échantillons et une maladie mammaire précancéreuse ou in situ sans cancer invasif concomitant. Pour les patients de la Colombie-Britannique, des données ont été recueillies sur l'indice de masse corporelle (IMC), la race, l'âge, le statut des ganglions lymphatiques, le statut ménopausique, les types et les dates des traitements reçus et le stade du cancer. Pour tous les patients de la C.-B., le traitement de chimiothérapie avait pris fin 145 jours ou plus avant le prélèvement de l'échantillon, et la radiothérapie la plus récente avait eu lieu 31 jours ou plus avant le prélèvement de l'échantillon. Parmi les patients de la C.-B., 22 suivaient des traitements hormonaux au moment du prélèvement de l'échantillon.

HC (n = 23) ont été recrutés par l'Université de l'Iowa College of Nursing. Les critères d'inclusion étaient les femmes âgées de 18 à 90 ans. Les critères d'exclusion étaient l'utilisation d'antibiotiques ou de laxatifs dans les quatre semaines suivant le prélèvement de l'échantillon et la coloscopie dans les trois mois. Pour les témoins sains, des données ont été recueillies sur l'IMC, la race et l'âge.

Un patient BC et quatre HC ont été exclus de l'analyse en raison de la mauvaise qualité de la séquence, et un patient BC a été exclu en raison d'une lésion précancéreuse. Il en est résulté 22 patients BC et 19 HC. Les caractéristiques des sujets sont décrites dans le tableau 1.

Des échantillons de selles ont été prélevés par des patients dans des kits Commode Specimen Collection (Fisher PA, USA) fournis par notre laboratoire. Les échantillons de selles ont été expédiés sur de la glace et reçus dans les 24 h suivant le prélèvement. Les selles ont été aliquotées et stockées à - 80 ° C dans les 24 h suivant leur réception. Pour l'extraction de l'ADN fécal des échantillons, nous avons utilisé le kit Qiagen DNeasy PowerLyser PowerSoil (Qiagen, Germantown, MD). Nous avons suivi les instructions du fabricant en effectuant l'étape de perlage (PowerLyzer 24 Homogenizer, Omni International, USA). Le séquençage de la région V3-V4 de l'ARNr 16S a été réalisé comme décrit précédemment par notre laboratoire69.

Nous avons traité les données de séquence brutes d'échantillons fécaux en utilisant la région V3-V4 de l'ARNr bactérien 16S et le pipeline DADA270. En bref, nous avons supprimé les amorces, tronqué le reste de la séquence sur la base d'un score de qualité Phred de 25, puis débruité les lectures. Le débruitage a été utilisé pour éliminer les appels de base inexacts. Ensuite, les lectures appariées ont été fusionnées et les chimères ont été supprimées. Les séquences restantes ont produit nos variants de séquence d'amplicon (ASV). Pour attribuer une taxonomie à ces ASV, la base de données Silva a été utilisée (version 138.1, publiée en mars 2021)71. Après l'attribution de la taxonomie, un échantillon BC et quatre échantillons HC ont été supprimés en raison d'une faible profondeur de lecture (c'est-à-dire moins de 27 000 lectures), ce qui a donné 22 patients BC et 19 HC. Les échantillons restants comptaient entre 27 000 et 86 874 comptages, avec une moyenne de 64 265 comptages par échantillon.

Pour identifier les fonctions possibles du microbiome, nous avons utilisé des outils de DADA2 qui ont converti nos données de séquence nettoyées en une table ASV avec un fichier de séquence FASTA correspondant. Ensuite, avec l'utilisation de PICRUSt224, nous avons prédit les voies fonctionnelles potentielles.

Pour les analyses et la création de figures, nous avons utilisé R (Version 4.0.3)72. Les analyses de diversité alpha, de diversité bêta et d'abondance différentielle des caractéristiques actuelles ont été effectuées avec des scripts internes utilisant phyloseq73, microbiomeMarker74, vegan75 et ggpubr76. Les données ont été normalisées par une mise à l'échelle de la somme à un million de lectures au niveau de l'échantillon et une transformation logarithmique (base 10) au niveau de la bactérie. Les caractéristiques avec une prévalence inférieure à 20 et une abondance relative inférieure à 1e-4 ont également été filtrées. Ces seuils ont été choisis pour éliminer les déclarations d'importance inexactes dues à l'absence de la caractéristique dans un groupe et à une petite présence dans l'autre. Au total, 519 espèces et 340 genres ont été identifiés. Après filtrage, il restait 114 espèces et 92 genres. Pour notre analyse des voies, les voies avec un seuil d'abondance relative inférieur à 0,0001 (composition en pourcentage) ont été filtrées. La diversité alpha a été mesurée à l'aide de l'indice Chao1 et de la diversité de Shannon. Pour les analyses d'abondance différentielle, le test de rang signé de Wilcoxon a mesuré la signification et les valeurs p ajustées ont été calculées par l'algorithme de Benjamini-Hochberg. Pour la diversité bêta, la métrique de distance UniFrac pondérée a été utilisée et l'importance du regroupement des échantillons a été identifiée par PERMANOVA. LEFSe a été réalisé en utilisant la fonction run_lefse du package microbiomeMarker R. La forêt aléatoire a été réalisée avec les fonctions randomForest77 et Boruta23 dans R. Vous trouverez plus de détails sur l'analyse de la forêt aléatoire dans la section "La forêt aléatoire identifie les espèces clés pour différencier le microbiome des patientes atteintes d'un cancer du sein et des témoins sains". LEFSe est une méthode d'analyse différentielle couramment utilisée, tandis que Random Forest est une approche basée sur l'apprentissage automatique. LEFSe identifie les taxons dont l'abondance est significativement augmentée dans un groupe par rapport à l'autre tout en calculant également la taille d'effet de chaque caractéristique. Random Forest, d'autre part, utilise de nombreux arbres de décision et bagging (vote majoritaire des arbres de décision) pour décider quelles fonctionnalités aident le plus à différencier les groupes. Ainsi, appliquer les deux approches très différentes, et trouver les mêmes caractéristiques dans les deux, nous permet d'avoir plus de confiance dans les caractéristiques identifiées comme significatives.

L'arbre thermique a été créé dans MicrobiomeAnalyst78,79. Le nombre minimal de caractéristiques a été fixé à 20, le pourcentage de prévalence dans chaque échantillon a été fixé à 20 et 10 % des caractéristiques ont été supprimées en fonction de leur intervalle interquartile. La mise à l'échelle de la somme totale a été utilisée pour normaliser les données des caractéristiques afin de créer l'arbre thermique.

Cette étude a été réalisée conformément aux normes éthiques énoncées dans la Déclaration d'Helsinki de 1964 et ses amendements ultérieurs ou des normes éthiques comparables. Les échantillons de recherche et/ou les données cliniques ont été obtenus par l'intermédiaire de la «Breast Molecular Epidemiology Resource» (BMER) de l'Université de l'Iowa Holden Comprehensive Cancer Center, un référentiel d'échantillons biologiques et un registre de données approuvés par l'Institutional Review Board (IRB 201003791).

Le consentement éclairé a été obtenu de tous les participants individuels inclus dans l'étude.

Les données du microbiome 16S ont été téléchargées dans la Sequence Read Archive (SRA) sous l'ID BioProject : PRJNA872152 pour un accès public gratuit. Le reste des données peut être mis à disposition en contactant l'auteur correspondant.

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La recherche rapportée dans cette publication a été soutenue par le Patients Enhancing Research Collaboration at Holden Program (IRB 201708847) facilité par le Biospecimen Procurement and Molecular Epidemiology Resource Core (BioMER) du Holden Comprehensive Cancer Center, National Cancer Institute/Nation Institute of Health sous le numéro de prix P30CA086862. Nous reconnaissons le financement des National Institutes of Health/NIAID 1RO1AI137075 (AKM), Veteran Affairs Merit Award 1I01CX002212 (AKM), University of Iowa Environmental Health Sciences Research Center, NIEHS/NIH P30 ES005605 (AKM), Don de P. Heppelmann et M Wacek (AKM), Carver Trust Pilot Grant (AKM) et prix pilote du Center for Biocatalysis and Bioprocessing (CBB) (AKM), RLS a été soutenu par la bourse en informatique de l'Université de l'Iowa. JEK a été soutenu par une subvention des National Institutes of Health (T32 GM139776 au programme de formation des scientifiques médicaux de l'Université de l'Iowa).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Rachel L. Shrode, Jessica E. Knobbe et Nicole Cady.

Département d'informatique, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Rachel L. Shrode et Ashutosh K. Mangalam

Programme interdisciplinaire d'études supérieures en immunologie, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Jessica E. Knobbe & Ashutosh K. Mangalam

Stead Family Department of Pediatrics, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Jessica E. Knobbe

Programme de formation des scientifiques médicaux, Carver College of Medicine, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Jessica E. Knobbe

Département de pathologie, Carver College of Medicine, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Nicole Cady, Meeta Yadav et Ashutosh K. Mangalam

Département de microbiologie et d'immunologie, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, 48109, États-Unis

Nicole Cady

Collège de médecine dentaire, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Meeta Yadav et Ashutosh K. Mangalam

Collège des sciences infirmières, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Jemmie Hoang et Catherine Cherwin

Holden Comprehensive Cancer Center, Hôpital et cliniques de l'Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Mélissa Curry

Département de médecine interne, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Rohan Garje & Praveen Vikas

Département de chirurgie, Université de l'Iowa, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Sonia Sug

Division d'hématologie, d'oncologie et de transplantation de sang et de moelle osseuse, Département de médecine interne, Université de l'Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA, 52242, États-Unis

Sneha Phadke

Cytonus Therapeutics, Carlsbad, Californie, États-Unis

Edouard Filardo

Université de l'Iowa, 25 S Grand Ave, 1080-ML, Iowa City, IA, 52246, États-Unis

Ashutosh K. Mangalam

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AKM, MY, CC, MC, PV., SS, SP, EF et RG ont contribué à la conception et à la conception de l'étude. La préparation du matériel et la collecte des données ont été réalisées par NC, MY et JH. L'analyse des données a été effectuée par RLS Le manuscrit a été rédigé par RLS et JK Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Ashutosh K. Mangalam.

AKM est l'un des inventeurs d'une technologie revendiquant l'utilisation de Prevotella histicola pour traiter les maladies auto-immunes. AKM a reçu des redevances de la Mayo Clinic (payées par Evelo Biosciences). Cependant, aucun fonds ou produit du brevet n'a été utilisé dans la présente étude. Tous les autres auteurs ne déclarent aucune relation commerciale ou financière qui pourrait être un conflit d'intérêts potentiel.

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Réimpressions et autorisations

Shrode, RL, Knobbe, JE, Cady, N. et al. Les patients atteints de cancer du sein de la région du Midwest des États-Unis ont des niveaux réduits de bactéries intestinales productrices d'acides gras à chaîne courte. Sci Rep 13, 526 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-27436-3

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Reçu : 18 octobre 2022

Accepté : 02 janvier 2023

Publié: 11 janvier 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-27436-3

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