Défis cliniques : RH

par Mark L. Fuerst, rédacteur collaborateur, MedPage Today 19 décembre 2022

Les cancers du sein positifs aux récepteurs hormonaux (RH) exprimant à la fois les récepteurs des œstrogènes (ER) et les récepteurs de la progestérone représentent la majorité de tous les cancers du sein. Les cancers hormono-dépendants peuvent souvent être traités avec succès avec une variété de médicaments qui modulent l'ER ou réduisent les œstrogènes. Bien que les cancers du sein HER2-positifs aient tendance à être associés à un pronostic plus sombre que les cancers du sein HER2-négatifs, l'émergence de thérapies anti-HER2 ciblées, telles que le trastuzumab (Herceptin) et le pertuzumab (Perjeta), a amélioré les résultats pour les patientes atteintes de HER2-. maladie positive.

Environ 10 % de toutes les tumeurs du cancer du sein sont à la fois HR-positives et HER2-positives. Ces cancers ont une interaction complexe entre les voies endocrines et HER2 liées à ces récepteurs. Traditionnellement, il existe trois principales options de traitement pour ce sous-groupe de tumeurs du sein :

"Les classes de traitements se multiplient pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HR-positif/HER2-positif", a déclaré Sibel Blau, MD, du réseau Quality Cancer Care Alliance de pratiques communautaires indépendantes en oncologie. "En général, ces patientes suivent un traitement anti-HER2 systémique jusqu'à 1 an, puis peuvent recevoir du nératinib [Nerlynx], un traitement anti-HER2 inhibiteur de la tyrosine kinase ciblé par voie orale. Parallèlement, nous proposons toujours un traitement anti-œstrogène. pour cibler les œstrogènes dans les tumeurs."

Le traitement de première intention des petites tumeurs du sein à un stade précoce est la chirurgie suivie d'un traitement systémique anti-HER2 par le trastuzumab associé à une chimiothérapie ou à un traitement anti-œstrogène. Pour les patientes atteintes de tumeurs volumineuses avec atteinte ganglionnaire, les patientes reçoivent une chimiothérapie initiale plus un traitement anti-HER2, et éventuellement une référence à un essai clinique pour incorporer d'autres traitements.

Le traitement de première ligne de la maladie avancée chez ces patients est la chimiothérapie, telle que le docétaxel, associée aux anticorps monoclonaux trastuzumab et pertuzumab.

"Le choix de la chimiothérapie change d'un patient à l'autre en fonction de la taille de la maladie et de son degré d'avancement local", a déclaré Blau. Si le patient a encore une maladie résiduelle après la chirurgie et le traitement, il reçoit généralement de l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1 ; Kadcyla) et une offre de nératinib.

"Dans presque tous les régimes, le trastuzumab pendant 1 an est le traitement standard", a-t-elle déclaré. "L'exception est la maladie résiduelle, où le T-DM1 prend la place de l'Herceptin."

Les patients de stade IV se voient prescrire des conjugués anticorps-médicament (ADC) qui se lient à HER2. "Ces thérapies ciblées, telles que le trastuzumab deruxtecan [T-DXd, Enhertu], incorporent une charge utile toxique pour tuer les cellules cancéreuses", a expliqué Deborah Patt, MD, PhD, MBA, de Texas Oncology à Austin. Les ADC sont également incorporés dans le traitement de la maladie de stade II/III dans les essais cliniques.

Le fulvestrant (Faslodex) s'est avéré utile dans le traitement des patients HR-positifs/HER2-positifs présentant de multiples métastases qui ont déjà reçu un traitement anti-HER2 en association avec une chimiothérapie ou un inhibiteur de l'aromatase. Une combinaison d'abemaciclib (Verzenio), de fulvestrant et de trastuzumab dans l'essai de phase II monarcHER dans le cancer du sein avancé HR-positif/HER2-positif a amélioré la survie sans progression (PFS) par rapport au traitement standard trastuzumab plus chimiothérapie.

Un autre triplet de l'essai de phase III ALTERNATIVE - double blocage de HER2 avec le lapatinib (Tykerb) et le trastuzumab plus un inhibiteur de l'aromatase - a montré un bénéfice de SSP dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique HR-positif/HER2-positif.

Les schémas thérapeutiques de première intention contenant une œstrogénothérapie peuvent être associés à des bénéfices dans le sous-groupe de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR-positif/HER2-positif. Les patientes traitées par œstrogénothérapie d'entretien après un traitement anti-HER2 avec chimiothérapie avaient des résultats de survie significativement meilleurs que celles qui n'avaient pas reçu d'œstrogénothérapie d'entretien.

Comme pour toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein, ce groupe de patientes doit être évalué au cas par cas, a souligné Blau. "Nous devons comprendre les comorbidités et choisir le bon traitement en premier lieu. La stratégie de séquençage est importante. Au milieu du traitement par Herceptin, je parlerai de la future thérapie orale. Nous devons partager des informations avec la patiente et l'impliquer dans le traitement stratégie."

L'une des complications du traitement du sous-groupe HR-positif/HER2-positif est le développement d'une résistance au traitement. Dans la cohorte de patients atteints de cancers HER2 amplifiés, environ 50 % développeront des métastases cérébrales.

"Les patients développent des mécanismes de résistance au traitement standard, et nous devons explorer d'autres stratégies pour contrôler la maladie", a déclaré Patt. En tant que petite molécule, le nératinib a l'avantage de traverser la barrière hémato-encéphalique et a donc la capacité de gérer plus facilement les métastases cérébrales.

La médecine de précision peut aider à élaborer des stratégies de traitement et à évaluer ce qui conduit à la résistance. Par exemple, une meilleure compréhension de la maladie a conduit à des thérapies néoadjuvantes. "Nous sommes plus susceptibles de savoir si le patient obtient une réponse complète ou non et peut éviter certains traitements et les effets secondaires qui en résultent", a expliqué Blau.

La cardiotoxicité est généralement réversible et transitoire si l'intervention est précoce. La plupart des médecins qui traitent le cancer du sein savent surveiller leurs patientes avec des échocardiogrammes et faire attention à celles qui souffrent d'essoufflement sous trastuzumab, a déclaré Blau.

Un autre problème avec les nouveaux agents est un risque élevé de diarrhée. Cela doit être géré avant qu'il ne devienne limiteur de dose, mais peut généralement être contrôlé. En outre, un petit pourcentage de patients sous ADC peut développer une maladie pulmonaire interstitielle, les cliniciens doivent donc se méfier, a-t-elle déclaré.

De nouvelles stratégies thérapeutiques émergent pour ce sous-groupe de patients, a noté Patt. "Nous évaluons des ADC tels que T-DXd, en les déplaçant vers des lignes de traitement plus précoces et des paramètres adjuvants à haut risque. Je suis ravi de mieux comprendre qui a besoin de moins et qui a besoin de plus de traitement."

Blau a noté que l'immunothérapie est un domaine d'intérêt, certains patients montrant des avantages dans les essais cliniques. Des combinaisons d'immunothérapie et d'ADC sont testées à différents niveaux pour tenter d'atténuer les effets néfastes de la chimiothérapie associée à des thérapies anti-HER2. L'accent est mis sur les patients qui tireront le meilleur parti de quels médicaments et sur la manière de minimiser les effets secondaires. "Si un patient reçoit un traitement anti-HER2 néoadjuvant et obtient une réponse complète au moment de la chirurgie, nous pouvons éviter la chimiothérapie et personnaliser l'approche thérapeutique", a-t-elle déclaré.

Outre le nératinib, d'autres petites molécules telles que le tucatinib (Tukysa) sont utilisées, a déclaré Patt, et l'inhibition de CDK4/6 est également très prometteuse, mais n'est pas encore approuvée par la FDA pour la population amplifiée par HER2. "Nous avons de nombreuses avancées dans l'espace HR-positif, HER2-positif, et le lancement et la gestion de nos options non chimiothérapeutiques en tant que choix précoces amélioreront les soins aux patients dans les communautés."

Divulgations

Blau et Patt n'ont signalé aucun conflit d'intérêts pertinent.