Augmentation des lipides plasmatiques en triple

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8998 (2023) Citer cet article

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L'association entre les lipides plasmatiques et le cancer du sein (BC) a été largement explorée bien que les résultats soient encore contradictoires, en particulier en ce qui concerne la relation avec les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDLc). Le HDL assure la médiation de l'élimination du cholestérol et de l'oxystérol des cellules, limitant les stérols nécessaires à la croissance tumorale, à l'inflammation et aux métastases, ce qui peut ne pas être reflété par la mesure du HDLc. Nous avons adressé des femmes BC récemment diagnostiquées et naïves de traitement (n = 163), classées selon les types moléculaires de tumeurs et les stades cliniques de la maladie, par rapport aux femmes témoins (CTR ; n = 150) en ce qui concerne les lipides plasmatiques et les lipoprotéines, la fonctionnalité HDL et composition en lipides, oxystérols et apo AI. Le HDL a été isolé par ultracentrifugation en gradient de densité discontinu dans le plasma. Les lipides (cholestérol total, TC ; triglycérides, TG ; et phospholipides, PL) ont été dosés par dosages enzymatiques, l'apo AI par immunoturbidimétrie, et les oxystérols (27, 25 et 24-hydroxycholestérol), par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. L'élimination du cholestérol cellulaire médiée par les HDL a été déterminée dans des macrophages préalablement surchargés de cholestérol et de 14C-cholestérol. Le profil lipidique était similaire entre les groupes CTR et BC après ajustement selon l'âge. Dans le groupe BC, des concentrations plus faibles de TC (84 %), de TG (93 %), de PL (89 %) et de 27-hydroxycholestérol (61 %) ont été observées dans les HDL, bien que la capacité des lipoprotéines à éliminer le cholestérol cellulaire ait été similaire à HDL de CRT. Les cas de BC triple négatif (TN) présentaient des niveaux plus élevés de TC, TG, apoB et non HDLc par rapport aux autres types moléculaires. Une fonctionnalité HDL altérée a été observée dans les cas de BC plus avancés (stades III et IV), car l'efflux de cholestérol était d'environ 28% inférieur par rapport aux stades I et II. Le profil lipidique altéré dans les cas de TN peut contribuer à canaliser les lipides vers le développement tumoral dans un hystotype avec des antécédents cliniques plus agressifs. De plus, les résultats renforcent la dissociation entre les niveaux plasmatiques de HDLc et la fonctionnalité HDL dans la détermination des résultats de la Colombie-Britannique.

Le cancer du sein chez la femme (CB) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde, représentant 11,7 % de tous les cas de cancer, et la cinquième cause de décès liés au cancer, représentant 6,9 % de tous les décès par cancer1. Le cancer du sein est considéré comme une maladie hétérogène et sa classification moléculaire est largement utilisée pour déterminer les options de traitement et le pronostic. Cette classification est basée sur l'expression des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone (luminal A ; LA, et luminal B ; LB), le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), ou l'absence de ces récepteurs (triple négatif ; TN)2, 3.

Au cours des dernières décennies, des preuves ont émergé établissant un lien entre les niveaux de lipides plasmatiques et le développement et les pires résultats du BC4,5,6,7. Ceci est lié à la reprogrammation des cellules tumorales qui permet une plus grande absorption des lipides pour la division cellulaire8. Cependant, les données cliniques et épidémiologiques ont montré des résultats mitigés, certaines études suggérant un impact positif ou négatif de l'hyperlipidémie sur l'incidence du CS, tandis que d'autres ne suggèrent aucun impact9,10,11,12,13. De même, l'association entre les statines et le risque de BC est encore controversée14,15.

Une grande attention a été portée sur le rôle du cholestérol dans les lipoprotéines de haute densité (HDLc) en relation avec le risque et la prévention du cancer du sein, la plupart des études suggérant un rôle protecteur des HDLc plasmatiques4,10,11. Ces résultats peuvent être dus aux activités bénéfiques des HDL dans l'élimination de l'excès de cholestérol et d'oxystérols des cellules tumorales16. De plus, le HDL a des activités antioxydantes et anti-inflammatoires et agit comme un support pour les lipides bioactifs, les protéines et les microARN qui peuvent moduler la croissance et la progression tumorale17,18. Cependant, il existe toujours une controverse autour de ce sujet, certaines études ne montrant qu'une faible association entre HDLc et BC, tandis que d'autres montrent une association positive ou nulle9,12,13,19.

Semblable au rôle des HDL dans l'athérosclérose et d'autres maladies chroniques non transmissibles, il est possible que la métrique HDLc ne soit pas la meilleure variable prédictive pour déterminer l'incidence et la progression du CS20. Par conséquent, des altérations de la fonctionnalité HDL doivent être envisagées, en particulier en tenant compte de la modulation de la composition et de la fonction de cette lipoprotéine par le microenvironnement tumoral21.

Le HDL est bien connu pour sa capacité à éliminer les lipides cellulaires, permettant au cholestérol d'être absorbé par le foie, sécrété dans la bile et excrété dans les fèces par le transport inverse du cholestérol. De même, dans le cas des cellules tumorales, le transport inverse du cholestérol peut être considéré comme un mécanisme défensif qui empêche l'accumulation de cholestérol qui favorise la prolifération cellulaire et les métastases. L'expression des récepteurs HDL, tels que le transporteur de cassette de liaison à l'ATP A-1 (ABCA-1) et le récepteur piégeur de classe B de type 1 (SR-B1), qui médient l'exportation du cholestérol, est altérée dans les tumeurs et est liée à la transition épithéliale-mésenchymateuse , la croissance tumorale et les métastases22,23,24,25. Le HDL intervient également dans le transport des oxystérols produits de manière intracellulaire par l'oxydation de la molécule de cholestérol. En raison de son hydrophobicité plus élevée par rapport aux autres oxystérols et au cholestérol, le 27 hydroxycholestérol (27HC) peut facilement diffuser à travers la membrane plasmique26. De plus, son transfert vers les HDL est facilité par les transporteurs de cassettes de liaison à l'ATP G-1 (ABCG-1) situés dans la membrane cellulaire des cellules tumorales et des macrophages qui infiltrent la zone tumorale27. Ensuite, le flux de 27HC à l'extérieur des cellules est considéré comme une voie supplémentaire pour le transport inverse du cholestérol, limitant la teneur en stérols associée à l'inflammation cellulaire, au stress oxydatif et à la prolifération18,28. 27 hydroxycholestérol agit également comme modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM), favorisant la croissance tumorale et les métastases en Colombie-Britannique. Dans les échantillons humains de BC, l'expression des enzymes impliquées dans la production de 27HC (CYP27A1) et le métabolisme (CYP7B1) est respectivement augmentée et diminuée et est associée à un mauvais pronostic tumoral29. De plus, les métastases tumorales sont liées à l'activation 27HC-dépendante du récepteur hépatique X (LXR)29,30,31,32.

Le HDL élimine le cholestérol et les oxystérols des cellules, rendant acceptable l'idée qu'il limite l'accumulation intracellulaire des stérols et leur impact négatif sur le BC. De cette façon, il a été abordé chez les femmes nouvellement diagnostiquées avec BC classées selon le stade clinique de la maladie et la classification moléculaire de la tumeur, sans intervention pharmacologique ou chirurgicale, par rapport aux femmes témoins (CTR): (1) profil lipidique plasmatique [ cholestérol total (TC), HDLc, apolipoprotéine B (apoB) et triglycérides (TG)] ; (2) la composition des HDL isolées dans les lipides, les principales espèces d'oxystérols et l'apolipoprotéine AI (apoA-I) ; et (3) la capacité des HDL à médier l'élimination du cholestérol des macrophages.

Les lipides plasmatiques étaient similaires entre les témoins (CTR) et toutes les femmes atteintes de BC, mais lorsqu'ils étaient classés selon le type moléculaire de la tumeur, les cas de BC triple négatif (TN) avaient des valeurs plasmatiques de TC, TG et apoB plus élevées que les autres types moléculaires. Malgré des niveaux inférieurs de TC, de phospholipides (PL) et de 27HC, le HDL des femmes atteintes de BC a conservé sa capacité à éliminer le cholestérol cellulaire par rapport au HDL du CTR. Dans le BC avancé (couvrant les stades cliniques III et IV), malgré une composition similaire en apoA-I et en lipides, les HDL avaient une capacité altérée à éliminer le cholestérol des macrophages.

Deux cent une femmes nouvellement diagnostiquées avec BC entre 18 et 80 ans à n'importe quel stade clinique et avec la classification moléculaire de la tumeur ont été recrutées à l'Hôpital Pérola Byington. Cent cinquante-sept femmes sans aucun type de cancer ont été recrutées à l'Université de São Paulo et à l'Unidade Básica de Saúde Dra. Ilza Weltman Hutzler (groupe témoin ; CTR). Les critères d'exclusion étaient le diabète sucré, les maladies rénales chroniques (taux de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2), les maladies auto-immunes, les fumeurs, les alcooliques, l'utilisation de contraceptifs et l'hormonothérapie substitutive, la grossesse, les antécédents de cancer et, en cas de maladie du sein in situ. Après exclusion de celles qui ne répondaient pas aux critères d'éligibilité, 150 CTR et 163 femmes atteintes de BC sont restées dans l'étude. Tous les participants ont été informés de l'étude et ont signé un consentement écrit éclairé préalablement approuvé par les comités d'éthique institutionnels, conformément à la Déclaration d'Helsinki, y compris l'approbation de publication (Universidade Nove de Julho, # 3.139.460; Centro de Referência da Saúde da Mulher , Hospital Pérola Byington, #3.225.220 ; et Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, #3.317.909).

La classification moléculaire des tumeurs a été obtenue à partir des dossiers médicaux consultés par immunohistochimie après biopsie percutanée, selon l'American College of Pathologists33. Les échantillons qui étaient positifs pour les récepteurs hormonaux (œstrogènes et progestérone) étaient ceux dans lesquels > 1 % des cellules tumorales présentaient une coloration nucléaire positive d'intensité modérée à forte sur l'immunohistochimie et étaient classés comme néoplasie Luminal A et B s'ils présentaient l'indice Ki67 ci-dessous ou supérieur à 14 %, respectivement. Les échantillons qui présentaient > 10 % de cellules tumorales invasives avec une forte coloration HER2 dans la membrane plasmique ont été considérés comme HER2 positifs. En cas de coloration modérée dans > 10 % des cellules ou forte coloration dans < 10 % des cellules, l'échantillon a été réévalué par hybridation in situ et a été considéré comme positif si un rapport HER2/centromère > 2,0 ; ou si un rapport HER2/centromère < 2,0 avec HER2 moyen > 6 signaux par cellule (supérieur à 120 signaux dans 20 noyaux). Les échantillons de tumeurs qui n'exprimaient ni les récepteurs hormonaux ni les récepteurs HER2 ont été classés comme TN BC34.

Pour le calcul de l'échantillon, le nombre de nouveaux cas de CS inclus pour traitement à l'hôpital Pérola Byington en 2018 (2 985 cas) a été pris en compte ; également la conception de l'étude, avec la comparaison des variables de résultats entre deux groupes principaux (CTR vs BC) ; les principales variables de résultats ; la taille d'effet des variables selon les principales études publiées dans le domaine ; et la probabilité de commettre une erreur de type 1 (0,05) et une erreur de type 2 (0,20), avec une puissance de 80 %, a donné 144 patients dans chaque groupe (appariement 1 :1).

Le sang veineux a été prélevé après 12 h de jeûne et le plasma a été immédiatement isolé après centrifugation (3 000 tr/min, 4 °C, 15 min). Les TC, TG et HDLc plasmatiques ont été déterminés par des techniques enzymatiques. Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDLc) a été déterminé par la formule de Friedewald35, et le VLDLc comme TG/5. L'ApoB a été quantifiée par immunoturbidimétrie (Randox Lab. Ltd. Crumlin, UK).

Des lipoprotéines de haute densité (HDL ; D = 1,063–1,21 g/mL) ont été isolées du plasma de femmes BC et CTR par ultracentrifugation à densité discontinue et immédiatement congelées à - 80 °C dans une solution de saccharose à 5 %. La composition des HDL dans les lipides (TC, TG et PL) a été déterminée par des techniques enzymatiques. L'ApoA-I a été déterminée par la méthode immunoturbidimétrique (Randox Lab. Ltd. Crumlin, UK).

Le LDL (D = 1,019–1,063 g/mL) a été obtenu par ultracentrifugation séquentielle de plasma de volontaires sains et a été purifié par ultracentrifugation à densité discontinue. Après quantification des protéines par la technique de Lowry36, le LDL a été incubé avec de l'anhydride acétique comme décrit précédemment37. Le LDL acétylé a été dialysé et utilisé pour charger les macrophages avec du cholestérol.

Le comité consultatif institutionnel sur les soins et la recherche des animaux (Universidade Nove de Julho # 7 070 120 821, 23/08/2021) a approuvé l'étude conformément au guide des instituts nationaux de la santé des États-Unis pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux recommandations ARRIVE (fichier complémentaire S1). Trente souris mâles et femelles C57BL/6 J, âgées de 2 à 48 semaines, ont été hébergées avec accès libre à de la nourriture commerciale (Nuvilab CR1, São Paulo, Brésil) et à de l'eau potable dans une animalerie conventionnelle à 22 ± 2 °C sous une température de 12 h cycle clair/obscur. Un surdosage intrapéritonéal de chlorhydrate de kétamine (Ketalar) (300 mg/kg de poids corporel) et de chlorhydrate de xylazine (Rompun) (30 mg/kg de poids corporel) a été utilisé pour euthanasier les animaux, conformément aux normes du Conseil national pour la Contrôle de l'Expérimentation Animale (CONCEA) du Ministère de la Science, de la Technologie et de l'Innovation (MCTI). Des cellules de moelle osseuse indifférenciées ont été obtenues à partir de tibia et de fémurs de souris de type sauvage C57BL/6, comme décrit précédemment38. Les cellules ont été différenciées en macrophages par incubation avec un milieu conditionné de cellules L929 (ATCC, American Tissue Culture Collection) et étalées dans des boîtes de culture pendant 5 jours à 37 ° C, sous 5 % (v/v) de CO2. Le milieu a été changé pour un nouveau et après 6 jours remplacé par du DMEM (faible glucose, contenant 1 % de pénicilline/streptomycine et 10 % de sérum de veau fœtal inactivé par la chaleur). Les macrophages ont été surchargés de LDL acétylé (50 µg/mL) et de 14C-cholestérol (0,3 µCi/mL) pendant 48 h, et après lavage, incubés avec du DMEM contenant de l'albumine sans acides gras pour équilibrer les pools de cholestérol intracellulaire. Les cellules ont été incubées pendant 6 h avec du HDL (50 µg/mL) de BC ou de femmes témoins ; des incubations témoins ont été réalisées en l'absence de HDL (basal efflux). Après incubation, la radioactivité dans le milieu a été déterminée ainsi que dans l'extrait lipidique cellulaire. L'efflux de cholestérol a été déterminé comme 14C-cholestérol dans le milieu / 14C-cholestérol dans le milieu + 14C-cholestérol dans les cellules × 100. Les valeurs de l'efflux basal ont été soustraites de celles obtenues après incubation avec HDL, afin d'exprimer la capacité spécifique de HDL dans l'élimination du cholestérol cellulaire.

Les oxystérols (24-hydroxycholestérol, 25-hydroxycholestérol et 27-hydroxycholestérol) ont été mesurés à partir de 1 ml de HDL extrait comme décrit précédemment39,40. Brièvement, un mélange de 100 ng d'oxystérol marqué au deutérium (7α-hydroxycholestérol-d7, 7β-hydroxycholestérol-d7, 25-hydroxycholestérol-d7, 27-hydroxycholestérol-d7) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, USA) a été ajouté en tant que standard. La saponification alcaline a été effectuée en ajoutant 10 ml de solution éthanolique de KOH (0,4 M) pendant 2 h, à température ambiante avec ajustement à pH 7 avec de l'acide phosphorique. Ensuite, 20 ml de chloroforme et 6 ml d'eau ont été ajoutés à l'échantillon. Après agitation vigoureuse et centrifugation à 4°C, la phase aqueuse a été éliminée et la phase organique évaporée. L'extrait lipidique a été dissous dans du toluène (1 mL). Les oxystérols ont été séparés du cholestérol par extraction en phase solide (Sigma-Aldrich Supelclean LC-Si SPE Tubes SUPELCO, Bellefonte, USA). L'échantillon (1 mL dans du toluène) a été placé dans la colonne préalablement conditionnée avec 2 mL d'hexane, après lavage avec 1 mL d'hexane. Les stérols ont été élués avec 1,5 % d'isopropanol dans de l'hexane (8 ml) et les oxystérols ont encore été élues avec 30 % d'isopropanol dans de l'hexane (6 ml). Ensuite, le solvant a été évaporé et les échantillons ont été dérivatisés (100 μL de pyridine et 100 μL de N,O-bis (triméthylsilyl) trifluoroacétamide avec du triméthylchlorosilane (BSTFA ; Sigma-Aldrich, St. Louis, USA), pendant 1 h à 60° C). Un microlitre de l'échantillon dérivé (1 µL) a été injecté dans un chromatographe en phase gazeuse couplé à un spectromètre de masse (Shimadzu GCMS-QP2010, Kyoto, Japon) par un injecteur automatique et analysé dans un contrôle d'ions sélectionnés. La séparation a été réalisée sur une colonne capillaire Restek (100% dimethyl polysiloxane-RxiR -1 ms. Cat. #13,323), 30 m, diamètre interne 0,25 mm, pendant 30 min, utilisant l'hélium comme phase mobile, avec une vitesse linéaire constante de 44,1 cm/sec. Le four démarre à 240 °C avec un incrément de 5◦C/min, pendant 7 min jusqu'à 290 °C. Le spectromètre de masse fonctionnait en mode électronique d'impact à une tension d'ionisation de 70 eV avec la température de la source d'ions à 300 °C40. Des comparaisons entre les aires des pics des courbes étalons et les étalons internes ont été faites afin de quantifier les oxystérols, comme décrit précédemment41.

Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour analyser la normalité ; les données paramétriques ont été représentées par la moyenne et l'écart type de l'échantillon et comparées par le test t de Student, avec ou sans correction de Welch, en fonction de la performance du test de Levene concernant la sphéricité de l'échantillon. Lors de l'analyse de plus de deux échantillons, l'analyse de la variance des mesures non répétées a été utilisée avec le post-test de Tukey ou de Games-Howell, selon l'homo ou l'hétéroscédasticité, respectivement ; avec bootstrap si nécessaire. Des analyses de covariables ont été effectuées pour ajuster les variables de résultat avec le post-test de Sidak. Les données non paramétriques ont été représentées par les quartiles médian, inférieur et supérieur, et comparées les unes aux autres à l'aide du test de Mann-Whitney pour deux échantillons, et lors de la comparaison de plus de deux échantillons, le test de Kruskal-Wallis a été utilisé. Si une normalisation était nécessaire, les variables étaient transformées en log. Les fréquences ont été comparées à l'aide du test du Chi-carré. Une valeur de P < 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Les logiciels IBM® SPSS Statistics (version 27.0), GraphPad Prisma (version 5.04) pour Windows et Microsoft® Excel pour Mac (version 16.52) ont été utilisés pour la tabulation et l'analyse des données.

L'étude a été menée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le Comité d'éthique institutionnelle de l'Universidade Nove de Julho (# 3 139 460 ; février 2019) ; Women's Health Reference Center (Hospital Pérola Byington; #3.225.220; mars 2019) et Hospital das Clínicas de la Faculté de médecine de l'Université de São Paulo (#3.317.909; mars 2019).

Dans le groupe BC, l'âge médian et la fréquence de l'état postménopausique, de la dyslipidémie et de l'hypertension étaient plus élevés par rapport au CTR, bien que l'IMC, le surpoids (IMC \(\ge\) 25 kg/m2) et l'utilisation déclarée de statines aient été similaires entre groupes. Parmi les tumeurs, la fréquence (%) des types histologiques était : canalaire (87,7), lobulaire (7,4), mucineux (4,3) et métaplasique (0,6). Comme prévu, une fréquence plus élevée de tumeurs LA et LB a été observée. 70,8 % des femmes de la C.-B. étaient classées aux stades cliniques I et II, et 29,2 % aux stades avancés de la maladie (stades III et IV) (tableau 1). Le statut post-ménopausique était similaire entre les stades cliniques (stade I = 66,7 % ; stade II = 59,6 % ; stade III = 74,2 % ; et stade IV = 68,8 % ; χ2 = 2,011 ; P = 0,570). Les types luminaux (LA et LB) représentaient la majorité des tumeurs (68 %), la plupart des cas étant classés en stades I et II (70,8 %). Les femmes atteintes de tumeurs TN présentaient la fréquence la plus élevée de maladie avancée, 60 % étant classées aux stades III et IV, tandis que celles atteintes de tumeurs LA avaient le pourcentage le plus faible de maladie avancée (8,9 %) (fichier supplémentaire S2).

Le profil lipidique plasmatique ajusté par âge et les ratios TC/apoB et TG/HDLc étaient similaires entre les groupes CTR et BC (Tableau 2). Dans les HDL isolées, les concentrations de TC, TG et PL étaient plus faibles dans le groupe BC, tandis que l'apoA-I était similaire dans les deux groupes. La teneur en 27HC dans le HDL était plus faible en Colombie-Britannique par rapport au CTR même après ajustement pour l'âge, mais les concentrations de 24HC et de 25HC dans le HDL étaient similaires entre les groupes. Malgré certaines modifications de composition, les particules HDL de BC et de CTR ont présenté des capacités similaires dans la médiation de l'élimination du cholestérol des macrophages (tableau 2).

Lors de la comparaison des types moléculaires de BC, l'âge et l'IMC étaient similaires, mais le TC était plus élevé dans le TN que dans les tumeurs LA, LB et HER2. En outre, les taux plasmatiques de TG, d'apoB et de non-HDLc étaient plus élevés dans TN que dans LB et HER2 (tableau 3). Bien que les lipides plasmatiques soient différents dans les tumeurs TN, les rapports TC/apoB (P = 0,065) et TG/HDLc (P = 0,091) n'ont pas atteint de différence statistique. Les oxystérols dans les HDL étaient similaires entre LA, LB, HER2 et TN ainsi que la capacité d'élimination du cholestérol cellulaire (tableau 3).

Lorsque les sujets ont été classés en fonction du stade de la maladie reflété par des niveaux accrus de Ki67, il a été observé que les lipides plasmatiques et leurs ratios étaient similaires entre les groupes. La composition des HDL dans le TC, le PL, l'apoA-I et les oxystérols était similaire d'un stade à l'autre. Seul le HDL-TG a été augmenté au stade III par rapport aux stades I, II et IV. Une réduction de l'efflux de cholestérol a été observée avec les HDL isolées de femmes BC à des stades plus avancés de la maladie (III et IV) par rapport aux stades I et II. (Tableau 4).

La présente étude a examiné les taux de lipides plasmatiques, la composition des HDL et la fonctionnalité chez les femmes nouvellement diagnostiquées atteintes de CS par rapport aux femmes CTR, en tenant compte de la classification moléculaire de la tumeur et du stade clinique de la maladie. Les résultats ont montré que (1) les cas de BC (y compris tous les types moléculaires) avaient des concentrations similaires de lipides plasmatiques ajustées pour l'âge mais des particules de HDL moins enrichies en TC, PL, TG et 27HC par rapport au CTR ; (2) les cas de TN avaient une concentration plus élevée de lipides plasmatiques par rapport aux autres types moléculaires de tumeur ; (3) La fonctionnalité HDL au cours de la première étape du transport inverse du cholestérol était altérée aux stades avancés de la Colombie-Britannique, ce qui signifie moins d'élimination du cholestérol des macrophages.

Les lipides plasmatiques sont considérés comme des facteurs contributifs pour de nombreux types de cancer, y compris le BC42,43,44,45,46, bien que l'interprétation et la comparaison des études soient limitées par l'hétérogénéité du BC, la durée et le stade de la maladie, la diversité ethnique, l'âge, le statut ménopausique , le mode de vie et les traitements oncologiques, qui sont des facteurs de confusion. De plus, le diabète sucré, la résistance à l'insuline et l'obésité, qui peuvent altérer les profils lipoprotéiques, sont également présents dans de nombreux cas de BC en tant que contributeurs potentiels au développement et à la progression de la maladie. L'étude actuelle incluait exclusivement des participants nouvellement diagnostiqués et naïfs de traitement, à l'exclusion du tabagisme et des femmes atteintes de diabète sucré et de comorbidités affectant les lipides. De plus, les données ont été ajustées en fonction de l'âge, qui était plus élevé dans le groupe BC. En conséquence, de nombreux facteurs contribuant à la dyslipidémie ont été minimisés, et l'appariement strict entre les groupes CTR et BC a probablement expliqué l'absence de variation du profil lipidique plasmatique entre tous les cas BC et CTR. Même avec les données d'exclusion des femmes informant la dyslipidémie et/ou l'utilisation de statines, les résultats étaient similaires (données non présentées).

Dans la casuistique de la présente enquête, comme prévu, la majorité des tumeurs étaient de type luminal aux stades I et II. Les cas triples négatifs avaient la fréquence la plus élevée de maladie avancée et des niveaux plus élevés de TC, apoB, non HDLc, VLDLc et TG par rapport à LA, LB et HER-2. Cependant, HDLc, la composition et la fonctionnalité de la particule HDL étaient similaires parmi tous les types. Ces altérations étaient indépendantes de l'IMC et peuvent représenter une caractéristique distincte des tumeurs TN, dirigeant les lipides comme source d'énergie et composants structurels pour la croissance tumorale dans un histotype avec une évolution clinique plus agressive, un taux de survie plus faible et un taux de métastases plus élevé. Ces facteurs doivent être pris en compte lors de l'exploration de l'association entre les lipides plasmatiques et le BC et méritent une enquête plus approfondie.

En outre, les résultats sont cohérents avec les études précédentes qui ont rapporté des niveaux accrus de VLDL-TG dans le TN BC. Cependant, les changements dans CT/apoB et TG/HDLc n'ont pas atteint la signification statistique. Une étude de cohorte rétrospective a démontré qu'un rapport TG/HDLc élevé avant le traitement était un prédicteur indépendant du taux de survie global dans les tumeurs TN47. L'expression accrue du récepteur LDL et des protéines 5 et 6 liées au LDLR a été trouvée dans les tumeurs TN et associée à une plus grande capacité de croissance et d'invasion tumorale ; tandis que le renversement des LDLR-5 et 6 a diminué la tumorigenèse48,49,50,51.

Un modèle de greffe tumorale syngénique a démontré que la croissance tumorale entraîne des modifications du métabolisme des lipides de l'hôte, favorisant la synthèse de lipoprotéines de très faible densité tout en inhibant leur métabolisme, fournissant finalement plus d'énergie à la tumeur52. De plus, une approche ciblée de chromatographie liquide plasma-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) a identifié des biomarqueurs lipidiques potentiels dans les cas de TN BC, tels que les céramides, la phosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine et le diacylglycérol, confirmant ainsi l'altération du profil lipidique dans ce complexe moléculaire. sous-type53.

Contrairement à d'autres études, il n'a pas été trouvé dans la présente enquête de modifications des lipides plasmatiques dans les cas de BC HER2-positif45,54,55. Cependant, chez les individus avec BC HER2-positif, l'analyse du profil des lipoprotéines à l'aide de la résonance magnétique nucléaire a démontré un niveau accru de sous-fractions spécifiques de VLDL, qui ont servi de marqueur de l'altération des lipides plasmatiques par rapport aux femmes témoins, même avec un IMC similaire entre les groupes. . Les réductions des sous-fractions de HDL étaient des marqueurs de substitution pour la réponse au suivi de la chimiothérapie néoadjuvante56.

Bien que la capacité du HDL à éliminer le cholestérol cellulaire ait été préservée chez toutes les femmes atteintes de CB par rapport aux femmes CTR, la teneur réduite en TC, PL et 27HC dans les particules HDL des cas de CB peut être une conséquence d'altérations des cellules tumorales qui entraver l'exportation des stérols vers le HDL. En plus de la capacité intrinsèque des HDL à recevoir du cholestérol, il est important de considérer que l'efflux lipidique est modulé par des composants cellulaires, tels que la biodisponibilité du cholestérol libre ou non estérifié et le contenu et la fonctionnalité des récepteurs HDL tels que ABCA-1, ABCG -1 et SR-B157. ABCA-1, qui est exprimé dans la glande mammaire, est indiqué comme étant réduit dans le BC et associé à des ganglions lymphatiques positifs58. Son expression affecte négativement l'efficacité thérapeutique de la chimiothérapie59 et est considérée par certains auteurs comme un marqueur des tumeurs TN60. A l'inverse, sa carence contribue à une augmentation de la teneur en cholestérol cellulaire et mitochondrial, ce qui entrave les processus de mort cellulaire médiés par cet organite, favorisant ainsi la survie des cellules tumorales24.

Les tumeurs solides sont connues pour accumuler de grandes quantités de cholestérol48,61,62, ce qui est principalement dû à l'augmentation de la synthèse et de l'absorption des lipoprotéines48,63. Le récepteur charognard de classe B de type 1 (SR-B1) assure la médiation de l'efflux de cholestérol libre des cellules et favorise son transfert vers le HDL. Cependant, SR-B1 peut également faciliter l'absorption de lipoprotéines modifiées, entraînant l'apport de cholestérol aux cellules et la progression tumorale64. Une expression plus élevée de SR-B1 est associée à une agressivité accrue et à un pire pronostic des tumeurs23,65,66, tandis que des mutations du gène Scarb1 inhibent la prolifération tumorale67.

De plus, la teneur réduite en lipides des HDL pourrait être associée à la diminution du détachement des composants de surface des lipoprotéines riches en TG lors de la lipolyse médiée par la lipoprotéine lipase, qui est maintenant reconnue comme un processus de transport inverse du cholestérol résiduel68. Cependant, il est difficile de déterminer quels mécanismes sont impliqués dans la formation de la composition des HDL sur la base des présents résultats. Ces événements ne peuvent pas être capturés par une simple détermination de HDLc dans le plasma, ce qui peut expliquer certaines des controverses entourant l'association entre HDLc et BC.

Selon le stade clinique de la maladie, une diminution de la capacité intrinsèque de la particule HDL à éliminer le cholestérol cellulaire a été observée aux stades III et IV par rapport aux stades I et II. Cette observation était indépendante des changements dans la composition des HDL et des lipides plasmatiques, mettant en évidence la dissociation entre les taux plasmatiques de HDLc et la fonctionnalité globale des HDL en tant que particule. L'augmentation des niveaux de cholestérol intracellulaire favorise la formation d'oxystérols, ce qui suggère une augmentation de la concentration de 27HC dans le microenvironnement tumoral qui influence négativement la progression du BC. Les mécanismes sous-jacents de la capacité réduite des HDL à éliminer le cholestérol cellulaire aux stades avancés de la Colombie-Britannique n'ont pas été étudiés dans la présente étude. La fonctionnalité HDL peut être altérée par sa modification chimique résultant du stress glycoxydatif et inflammatoire qui accompagne souvent le cancer69. Par conséquent, un cercle vicieux peut s'établir, compromettant l'homéostasie du cholestérol tumoral, aggravant la progression du cancer et altérant la fonction HDL. En ce sens, le HDL peut même favoriser la croissance tumorale, car des études expérimentales ont précédemment montré que le HDL modifié était oncogène42,69. Encore une fois, ces résultats soutiennent l'idée que la demande énergétique de la tumeur adapte le métabolisme systémique à son avantage.

Le concept de causalité inverse suggère que la tumeur peut moduler le HDL, ce qui peut dissocier le HDL d'un prédicteur du risque de tumeur. Par conséquent, HDL servirait davantage de marqueur de l'évolution tumorale que de protecteur ou d'inducteur de la genèse tumorale. Des macrophages dérivés de la moelle osseuse ont été utilisés dans cette enquête pour minimiser les effets cellulaires sur la mesure de la fonctionnalité HDL. Cependant, il est crucial de considérer qu'in vivo, l'interaction entre les sous-ensembles de lipoprotéines et la biologie des cellules tumorales détermine la fonctionnalité HDL et la teneur en cholestérol cellulaire. Des expériences supplémentaires utilisant des lignées de cellules BC sont nécessaires pour améliorer notre compréhension de l'interaction entre les lipides plasmatiques, HDL et BC.

À notre connaissance, il s'agit de la première étude démontrant la perte de la fonction HDL lors de la première étape du transport inverse du cholestérol en fonction de la charge de morbidité, indépendamment des lipides plasmatiques. Cependant, l'étude présente certaines limites, telles que l'absence de données cliniques détaillées, y compris les composants du syndrome métabolique et de l'adiposité viscérale, ainsi que des informations sur le mode de vie. Néanmoins, l'IMC était similaire entre les groupes et les comorbidités associées à des modifications du métabolisme des lipides ont été exclues. De plus, il n'a pas été identifié les composants spécifiques de la structure HDL qui étaient responsables de l'altération de l'efflux de cholestérol, indépendamment des lipides et de l'apo AI. Une analyse plus détaillée de la protéomique HDL, de la lipidomique et des microARN peut fournir des informations supplémentaires. Une sous-analyse des cas de TN de cette casuistique (n = 27) a montré un rôle antioxydant accru de la particule HDL - reflété par un retard dans l'oxydation des LDL - qui était positivement associé à l'apoA-I mais indépendant de HDLc70.

Les résultats de cette enquête ont confirmé que les tumeurs TN ont des niveaux accrus de lipides plasmatiques, entraînant potentiellement le type de BC le plus agressif. Cette étude contribue également à une meilleure compréhension du rôle des HDL dans la Colombie-Britannique, en particulier chez les patients dont le pronostic est moins bon, chez qui la capacité des HDL à éliminer l'excès de cholestérol cellulaire est altérée. En comparaison avec le groupe CTR, seule la composition des HDL était distinctive chez les sujets atteints de BC. Une étude de cohorte prospective aidera à déterminer la valeur pronostique de la composition et de la fonctionnalité des HDL dans la prédiction des résultats de la Colombie-Britannique.

Enfin, les résultats contribuent à la compréhension croissante du rôle des HDL dans la physiopathologie du cancer du sein. Étant donné que les métriques de laboratoire de routine ne peuvent pas l'indiquer directement, il est essentiel de reconnaître l'impact de la fonctionnalité HDL sur le BC et de développer de nouvelles métriques en conséquence.

Toutes les données rapportées sont incluses dans le manuscrit et les données brutes peuvent être gentiment partagées sur demande personnelle à l'auteur MP correspondant ([email protected]).

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Les auteurs remercient Rafaela V Coutinho, Karina CLB Lima, Jessica AV Siqueira, Julia HC Dezotti, Raiana C Novaes, Jessica Mosello, Karina Cezar et Jacira X Carvalho pour leur aide dans la collecte de sang et l'obtention de données cliniques ; à Fernanda Faccioli Schober et Nurya Bustamante de Araújo, de l'Université Nove de Julho Animal Facility Unity pour les soins aux animaux.

Cette recherche a été financée par la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, FAPESP (Grants # 2019/18431-4 to MP; #2022/11186-7 to DSP; #2021/04989-3 to SISA; 2021/02401- 9 à MFMS). MP est récipiendaire d'une bourse de recherche du Conseil national pour le développement scientifique et technologique, CNPq, Brésil.

Programme d'études supérieures en médecine, Université Nove de Julho (UNINOVE), São Paulo, Brésil

Maria Isabela Bloise Alves Caldas Sawada, Mozania Reis, Lucas Alves Pereira & Marisa Passarelli

Centre de référence pour la santé des femmes (Hôpital Pérola Byington), São Paulo, Brésil

Maria Isabela Bloise Alves Caldas Sawada & Luiz Henrique Gebrim

Hôpital de l'armée de l'air de Sao Paulo, Sao Paulo, Brésil

Maria Isabela Bloise Alves Caldas Sawada

Laboratoire des lipides (LIM10), Hospital das Clínicas (HCFMUSP) de la Faculté de médecine de l'Université de São Paulo, São Paulo, Brésil

Monique de Fátima Mello Santana, Sayonara Ivana Santos de Assis, Danielle Ribeiro Santos, Valéria Sutti Nunes & Marisa Passarelli

Unité de santé de base Dr. Ilza Weltman Hutzler, São Paulo, Brésil

Mozania Reis

Laboratoire de dosage radioimmunologique des glucides et des lipides (LIM18), Hospital das Clínicas (HCFMUSP) de la Faculté de médecine de l'Université de São Paulo, São Paulo, Brésil

Maria Lucia Cardillo Correa-Giannella

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Conceptualisation, MP, LHG ; sélection casuistique : MIBACS, MR ; méthodologie, MR, MFMS, SISA, DSP, LAP, VSN ; analyse formelle, MIBACS, MLCCG, MP ; enquête; conservation des données, MIBACS, MP ; rédaction—préparation de l'ébauche originale, MIBACS, MP ; rédaction—révision et édition, MP; ressources, député ; administration de projet, MP ; financement acquisition, MP Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Correspondance à Marisa Passarelli.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Sawada, MIBAC, de Fátima Mello Santana, M., Reis, M. et al. Augmentation des lipides plasmatiques dans le cancer du sein triple négatif et altération de la fonctionnalité HDL aux stades avancés des tumeurs. Sci Rep 13, 8998 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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Reçu : 08 novembre 2022

Accepté : 23 mai 2023

Publié: 02 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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