L'hormone stéroïde prégnénolone montre des avantages chez les rats atteints de la maladie de Parkinson

Le traitement a fonctionné sans effets sur les améliorations motrices induites par la lévodopa

par Patricia Inácio, PhD | 10 mai 2023

La prégnénolone stéroïde naturelle produite par le cerveau a montré des avantages dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson, où il a été constaté qu'elle ralentissait le développement de la dyskinésie induite par la lévodopa ou des mouvements involontaires incontrôlables.

Fait important, le traitement n'a pas affecté les améliorations motrices induites par la lévodopa dans le modèle.

"Nos données suggèrent que la restauration des niveaux [de prégnénolone] contrebalance efficacement les altérations" observées dans le cerveau des modèles animaux de la maladie de Parkinson après un traitement à la lévodopa, ont écrit les chercheurs. Cela suggère que des effets similaires peuvent également être observés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrant de dyskinésie induite par la lévodopa, ou LID, après un traitement prolongé avec la lévodopa et ses dérivés.

L'étude, "Prégnénolone pour le traitement de la dyskinésie induite par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson", a été publiée dans la revue Experimental Neurology.

La maladie de Parkinson est provoquée par la perte progressive des neurones dopaminergiques du cerveau - des cellules nerveuses qui aident à contrôler les mouvements du corps en libérant la principale molécule de signalisation cérébrale, la dopamine.

La lévodopa, une molécule qui peut être convertie en dopamine dans le cerveau, est un traitement standard de la maladie de Parkinson. Mais alors qu'un tel traitement peut être efficace pour contrôler les symptômes de la maladie de Parkinson, l'utilisation à long terme de la lévodopa conduit souvent au développement d'une dyskinésie.

Il n'y a pas de thérapies efficaces et durables actuellement disponibles pour contrôler la LID. En tant que tel, "il existe un besoin impérieux non satisfait de médicaments nouveaux et plus efficaces pour traiter l'effet secondaire gênant des médicaments chroniques [à base de lévodopa] tout en prolongeant ses effets bénéfiques", ont écrit les chercheurs.

Les neurostéroïdes sont une classe de stéroïdes produits dans le cerveau qui ont la capacité de moduler l'activité des cellules nerveuses, y compris la signalisation de la dopamine. Ces stéroïdes naturels sont connus pour être dérégulés dans le cerveau et les fluides corporels des patients atteints de la maladie de Parkinson et des modèles animaux.

Une étude antérieure dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson a montré que les niveaux de la prégnénolone neurostéroïde, connue sous le nom de PREG, étaient réduits dans le striatum du cerveau, l'emplacement des neurones dopaminergiques.

D'autres recherches ont démontré que le blocage de la 5-alpha réductase (5AR), une enzyme clé impliquée dans la production de neurostéroïdes, augmente les niveaux de PREG et, dans un modèle de rat de la maladie neurodégénérative, s'est avéré réduire la dyskinésie.

Pour aller plus loin, une équipe de chercheurs en Italie a étudié si le traitement PREG pouvait faciliter le développement des LID dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson. Ce modèle est généré en injectant le produit chimique toxique 6-OHDA directement dans le striatum, entraînant une perte neuronale et des déficits moteurs similaires à ceux observés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Le modèle de rat a reçu une injection de PREG ou de dutastéride (DUTA) - un bloqueur des 5AR - 24 heures avant le début du traitement à la lévodopa et 40 minutes avant le traitement quotidien à la lévodopa. Les traitements ont été administrés pendant trois semaines.

Les chercheurs ont testé trois doses croissantes de PREG : 6, 18 et 36 mg/kg. Les résultats ont montré que toutes les doses réduisaient efficacement les LID au fil du temps, la dose de 18 mg/kg étant efficace dès le premier jour de traitement. À leur tour, les effets DUTA sur les LID sont devenus significatifs après environ une semaine de traitement, comme indiqué précédemment.

La dose la plus faible de PREG a montré un effet similaire à DUTA, mais les doses plus élevées de PREG (18 et 36 mg/kg) ont eu un effet plus important sur la réduction des LID.

Il est important de noter que la PREG était toujours pleinement efficace jusqu'à 22 jours de traitement, ce qui ne suggère aucune tolérance à la thérapie.

De plus, alors que le modèle de rat a montré des LID maximales entre 40 et 80 minutes après le traitement à la lévodopa, les animaux traités avec PREG ou DUTA ont montré une réduction significative des LID déjà à 40 minutes.

"Les effets antidyskinétiques du DUTA et de la faible dose de PREG étaient significatifs jusqu'au point de temps 100 [-minute], tandis que ceux produits par les doses plus élevées persistaient plus longtemps", ont écrit les chercheurs.

En examinant des domaines spécifiques des LID, l'équipe a découvert que la PREG atténuait la dyskinésie des membres de manière dose-dépendante. De plus, ses effets étaient particulièrement prononcés contre la dyskinésie axiale - c'est-à-dire le tronc, le cou et/ou la tête -, avec une réduction de 65 % au jour 22 avec sa dose la plus élevée. À leur tour, les dyskinésies du visage et de la langue n'ont montré qu'une tendance à la réduction.

En général, "tous les composants de la dyskinésie étaient affectés de la même manière par la dose la plus faible de PREG et de DUTA, tandis que l'effet d'amortissement sur les LID était plus élevé à mesure que la dose de PREG utilisée augmentait", a écrit l'équipe.

Étant donné que les thérapies anti-dyskinésie n'affectent généralement pas les effets de la lévodopa sur le handicap moteur, les chercheurs ont évalué les capacités motrices des animaux dans deux tests. Ces résultats suggèrent "aucun effet indésirable du traitement PREG et DUTA sur l'activation motrice [induite par la lévodopa]", ont écrit les chercheurs.

À la fin de l'étude, les analyses du cerveau des animaux ont montré que les rats traités à la PREG avaient une augmentation significative et dose-dépendante des niveaux de PREG dans le striatum. Les niveaux des autres neurostéroïdes ne semblaient pas affectés par le traitement PREG.

Les analyses moléculaires ont indiqué que les rats traités à la lévodopa présentaient des niveaux accrus de marqueurs striataux de dyskinésie, mais l'administration de DUTA ou de PREG a empêché leur augmentation.

De plus, le traitement DUTA ou PREG, en particulier aux deux doses les plus élevées, a réduit la formation de certains complexes récepteurs de la dopamine qui ont été liés aux LID. L'augmentation induite par la lévodopa des niveaux striataux du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui serait impliqué dans les LID, a également été atténuée par la PREG de manière dose-dépendante.

"Toutes ces données suggèrent que la prégnénolone est un acteur clé des propriétés antidyskinétiques des inhibiteurs de 5AR et mettent en évidence ce neurostéroïde comme un nouvel outil intéressant pour cibler les LID dans [la maladie de Parkinson]", ont écrit les chercheurs.

Des recherches supplémentaires sur les avantages potentiels de la prégnénolone sont nécessaires, selon l'équipe, "pour clarifier les mécanismes précis par lesquels les neurostéroïdes affectent les LID".

"Il s'agit du premier rapport montrant un effet direct de la PREG sur cet effet secondaire gênant du traitement chronique [lévodopa] et sa capacité à moduler les niveaux de BDNF striatal et l'interaction [récepteur de la dopamine]", ont-ils conclu.