Atténuation des risques liés aux nitrosamines : le rôle essentiel des excipients et de la qualification des fournisseurs

Le rôle critique des excipients et de la qualification des fournisseurs

contribution de DFE Pharma GmbH & Co. KG | 11/11/2022

Introduction

L'évaluation des nitrosamines dans les produits pharmaceutiques est devenue un défi de taille pour de nombreux formulateurs de l'industrie pharmaceutique. En 2018, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a signalé le rappel de plusieurs médicaments contenant du valsartan, en raison d'une contamination par une impureté nitrosamine. Les nitrosamines sont des agents génotoxiques potentiels et certaines sont classées comme cancérogènes probables ou possibles pour l'homme (Brambilla et Martelli, 2007). Les limites d'apport maximales acceptables pour six espèces de nitrosamines couramment présentes dans les préparations pharmaceutiques se situent entre 26,5 et 96 ng/jour (EMA, 2022a; US FDA, 2021).

Les impuretés de nitrosamine proviennent généralement de la fabrication de substances médicamenteuses ou sont formées dans la formulation pendant la durée de conservation. Les nitrosamines qui sont formées pendant la fabrication de la substance médicamenteuse peuvent généralement être purgées dans les étapes suivantes, ou des étapes de purification supplémentaires peuvent être mises en œuvre. Les nitrosamines qui se forment dans le produit médicamenteux final ne peuvent cependant pas être purgées. Dans le cas d'API vulnérables, comme les amines secondaires, les nitrosamines peuvent être formées par une réaction avec un agent de nitrosation, comme le nitrite dans des conditions appropriées (par exemple des températures élevées, des conditions acides, une phase liquide). La figure 1 décrit la formation de N-nitrosamine pour les amines secondaires au contact du nitrite. Le nitrite est le précurseur le plus important des agents de nitrosation ultimes, le trioxyde de diazote (N2O3) et l'ion nitrosyle (NO+). Les nitrates sont un centre d'attention secondaire, étant donné la possible conversion du nitrate en nitrite lors de la réduction (Boetzel et al., 2022; Lin, 1990; Nanda et al., 2021). Compte tenu du fait que les nitrites ne sont généralement présents qu'en faible concentration, on peut s'attendre à ce que l'accumulation de nitrosamines pour les API sensibles soit proportionnelle à la quantité de nitrites collectivement présents dans la forme posologique.

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