Perturber le repliement des protéines pour lutter contre le cancer

Elie Dolgin est journaliste scientifique à Somerville, Massachusetts.

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La recherche à Sibylla se concentre sur les intermédiaires du repliement des protéines.Crédit : Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

Sibylla Biotech à Trente, en Italie, est issue de l'Université de Trente, de l'Institut national de physique nucléaire de Rome et de l'Université de Pérouse, en Italie, en 2017.

Le plan visant à cibler les protéines liées aux maladies en perturbant le processus de repliement a fait un grand bond en avant en 2022 lorsque la société Sibylla Biotech de Trente, en Italie, a obtenu un financement de 23 millions d'euros (25 millions de dollars américains).

Sibylla – une spin-off de plusieurs universités italiennes qui a été sélectionnée pour le prix Spinoff 2023 – poursuit une approche informatique unique de la découverte de médicaments. Connue sous le nom d'inactivation pharmacologique des protéines par ciblage intermédiaire repliable, ou PPI-FIT, la plateforme s'appuie sur la modélisation in silico pour déterminer comment une protéine adopte sa forme 3D1.

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Armés de la connaissance de cette trajectoire de repliement, les scientifiques de la société recherchent des états de transition qui se prêtent à la liaison des médicaments, même lorsque les mêmes protéines dans leurs configurations entièrement repliées ne le sont pas.

"Le concept est très excitant", déclare David Balchin, chercheur sur le repliement des protéines au Francis Crick Institute de Londres, qui n'est pas impliqué dans l'entreprise. Les trajectoires de repliement prédites par les modèles et les expériences de laboratoire de Sibylla pourraient ne pas refléter toute la complexité du repliement des protéines dans les cellules, prévient Balchin. "Mais s'ils sont capables de trouver des pistes de drogue comme celle-ci", dit-il, "ce serait fantastique."

Les premiers candidats médicaments de Sibylla s'articulent autour de deux protéines : KRAS et la cycline D1. Les deux sont fréquemment mutés ou surexprimés dans les tumeurs. Et les deux ont longtemps été considérés comme des cibles «inviolables» car, dans toutes les formes mutées sauf quelques rares, les structures entièrement repliées manquent de poches bien définies dans lesquelles les agents pharmacologiques peuvent se nicher.

Propulsés par les méthodes exclusives de Sibylla, les scientifiques dirigés par le directeur de la technologie Giovanni Spagnolli ont identifié des composés qui pourraient être dirigés contre les intermédiaires de repliement de chaque protéine voyous.

Spagnolli a aidé à développer PPI-FIT en tant qu'étudiant diplômé à l'Université de Trente. Lui et ses directeurs de doctorat - le biochimiste Emiliano Biasini et Pietro Faccioli, un physicien théoricien maintenant à l'Université de Milano-Bicocca, en Italie - ont cofondé Sibylla avec deux autres universitaires italiens et la directrice générale Lidia Pieri.

Depuis qu'elle a été nommée finaliste du prix The Spinoff 2021, Sibylla a produit des données, encore inédites, montrant que les composés engagent les protéines cibles lors du repliement.

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"Cela gâche la voie de repliement", explique Spagnolli, provoquant la dégradation de la protéine cible par le système d'élimination de la cellule, qui reconnaît les structures mal repliées comme aberrantes et les transporte pour qu'elles soient décomposées. Le résultat final est que les protéines problématiques ne sont jamais assemblées dans leurs formes cancérigènes.

"Cela ressemble à de la magie la première fois que vous l'entendez", déclare Ward Capoen, partenaire de V-Bio Ventures, une société d'investissement dans les sciences de la vie à Gand, en Belgique, qui a dirigé le cycle de financement de Sibylla en 2022.

Mais comme le montrent les exemples de preuve de concept des fondateurs universitaires de Sibylla1,2 (ainsi que les travaux de validation des scientifiques de l'entreprise présentés lors d'une réunion à Londres en mars), l'approche semble fonctionner. "Tout continuait à pointer dans la bonne direction", déclare Capoen, qui siège au conseil d'administration de l'entreprise.

Et le cancer n'est qu'un point de départ. "Nous pouvons appliquer la plateforme à n'importe quel domaine thérapeutique", déclare Pieri. Cela inclut les neurosciences, qui sont au centre d'une collaboration de découverte de médicaments avec la société pharmaceutique japonaise Takeda.

D'autres sociétés de biotechnologie développent des médicaments dégradant les protéines pour certaines des mêmes cibles de maladies. Sibylla, cependant, se démarque dans sa quête de pliages intermédiaires.

La nature transitoire des intermédiaires peut compliquer la recherche de composés médicamenteux qui s'y lient. Mais une fois identifiés, dit Pieri, ces composés - que Sibylla qualifie de dégradeurs interférant avec le repliement - ont souvent des propriétés biochimiques qui leur donnent un avantage sur les autres agents dégradant les protéines.

Cette idée sera finalement mise à l'épreuve lorsque les agents anticancéreux de la société entreront dans des essais sur l'homme.

doi : https://doi.org/10.1038/d41586-023-01649-y

Cet article fait partie de Nature Outlook: The Spinoff Prize 2023, un supplément éditorial indépendant produit avec le soutien financier de tiers. À propos de ce contenu.

Spagnolli, G. et al. Commun. Biol. 4, 62 (2021).

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Massignan, T. et al. Préimpression sur https://arxiv.org/abs/2004.13493 (2020).

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