Pourquoi le médicament contre le diabète Mounjaro fonctionne si bien pour la perte de poids

Le dernier sémaglutide, un médicament contre le diabète à la mode, mieux connu sous les noms de marque Ozempic, Wegovy et Rybelsus, attire l'attention sur sa capacité à contrôler la glycémie et à provoquer une perte de poids. Mais les médecins et les patients anticipent que le plus puissant de ces médicaments est encore à venir, puisque la Food and Drug Administration américaine envisage d'approuver le tirzepatide (nom de marque : Mounjaro) d'Eli Lilly pour la perte de poids plus tard cette année.

Dans des études que Lilly a soumises à la FDA, la société a montré que Mounjaro, qui est déjà approuvé pour le traitement du diabète de type 2, peut réduire jusqu'à 15 % la masse corporelle des utilisateurs à sa dose la plus élevée. Alors que le sémaglutide cible une molécule, le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), impliquée dans la sécrétion d'insuline, le tirzepatide est le premier à en cibler deux : le GLP-1 et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP).

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Metabolism, un groupe international de chercheurs, en collaboration avec des scientifiques d'Eli Lilly et de Novo Nordisk (le fabricant d'Ozempic et de Wegovy), a tenté de comprendre comment le tirzepatide produit ses effets robustes sur la glycémie et le poids. Travaillant à la fois avec des souris et des cultures de cellules humaines productrices d'insuline du pancréas, l'équipe a mené une série d'expériences pour mieux comprendre les moteurs de la double action du médicament.

"Le récit historique dans le domaine a été que le GIP fait tout ce que fait le GLP-1, mais pas aussi bien", déclare Jonathan Campbell, professeur agrégé de médecine à l'Université Duke et auteur principal de l'étude. Les chercheurs savent que le GLP-1 agit sur les cellules du pancréas et stimule la production d'insuline, qui décompose le glucose dans le corps. Il agit également sur le système digestif, en supprimant les signaux de faim envoyés au cerveau et en réduisant l'appétit. GIP a des effets similaires, mais ils ne sont généralement pas aussi puissants.

Les scientifiques s'attendaient donc à découvrir que le tirzepatide fonctionnait principalement en activant les récepteurs GLP-1 dans le corps - et ils se sont demandé si le GIP aurait un impact supplémentaire. Parce que les molécules sont très similaires, cibler les deux ne conduirait pas nécessairement à un effet additif. Au lieu de cela, les deux entités pourraient entrer en compétition pour se lier aux mêmes récepteurs cellulaires, "toutes deux essayant de passer par la même porte en même temps", explique Campbell.

Mais à leur grande surprise, l'équipe a découvert que le tirzepatide déclenche en fait une puissante réponse GIP. « GIP était indispensable », déclare Campbell. En fait, dans des expériences sur des cellules pancréatiques productrices d'insuline données par huit volontaires, les chercheurs ont découvert que si le GIP était bloqué dans ces cellules, empêchant le médicament de se lier aux récepteurs du GIP, le médicament n'avait aucun effet sur la stimulation de la production d'insuline. Lorsque les récepteurs GIP n'étaient pas bloqués, les cellules produisaient de l'insuline.

"Cela nous a surpris, et le contraire de ce que nous pensions", dit-il.

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La raison pourrait avoir quelque chose à voir avec les différences entre les souris et les hommes. Les scientifiques s'appuient fortement sur des modèles de souris pour comprendre comment des choses comme le GIP et le GLP-1 fonctionnent dans les organismes vivants, mais il s'avère que les récepteurs du GIP sont différents dans les cellules humaines. Alors que les séquences génétiques des récepteurs GLP-1 chez la souris et l'homme sont identiques, les séquences des récepteurs GIP chez les deux espèces ne le sont pas. C'est un problème, car le moyen le plus efficace de comprendre le fonctionnement du GIP est d'étudier les versions humaines des récepteurs chez la souris. "Toutes les données concernant le tirzepatide d'un point de vue mécaniste ont été réalisées principalement dans des modèles de souris", explique Campbell. "Nous avons donc pensé qu'il était important que les chercheurs sachent qu'il existe des variables confondantes."

Les études sont une première étape intrigante pour répondre aux questions de savoir si la dernière classe de médicaments contre le diabète et la perte de poids à base de GLP-1 pourrait être plus efficace si elle était associée à des médicaments à base de GIP. D'autres études seraient nécessaires pour déterminer si le ciblage non pas d'un seul, mais de plusieurs processus impliqués dans la production d'insuline et le poids pourrait être plus efficace. Si tel était le cas, alors "les médecins auraient des outils différents qui leur donneraient plus d'options pour traiter les gens", explique Campbell.

"Cette étude montre que pour la sécrétion d'insuline, qui est une action biologique majeure pour le contrôle du glucose, il semble que le GIP soit très, très important", dit-il. Prenant cette indication scientifique, Campbell espère s'appuyer sur ces découvertes en étudiant le GLP-1 et le GIP dans un plus grand nombre d'échantillons de cellules humaines. Et parce que les volontaires de l'essai actuel représentaient une gamme d'IMC mais n'étaient pas diabétiques, il dit qu'il est important d'inclure également des cellules de personnes atteintes de cette maladie pour mieux isoler le moyen le plus efficace de contrôler la glycémie et le poids.

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